免疫吸附疗法在风湿性疾病中的研究*

刘芹 李梦兰 肖东琴 谢青青综述 帅世全审校

(南充市中心医院·川北医学院第二临床医学院风湿免疫科，四川 南充 637000)

免疫吸附疗法是一种基于亲和力原理的血液净化程序，通过外周或中心静脉提取患者血液，在血液中加入抗凝剂，然后经过过滤器将血液中的血浆及血细胞分离，等离子体泵将分离的血浆输送到吸附器，通过吸附柱上具有高亲和力的物质去除致病因子，最后将提纯的血浆与红细胞血液成分一起回输给患者[1]。与血浆置换相比，其最大的优点在于无需补充外源性血浆或血液成分，从而有效避免血液传播型疾病或过敏反应，安全性更高[2]。目前该疗法已在多种免疫性疾病中开始应用[3]，本文介绍其在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等风湿病中的应用研究。

1 免疫吸附与类风湿关节炎

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis, RA)是一种慢性全身性自身免疫性疾病，其发病机制尚不明确，目前认为主要是因为免疫紊乱：活化的T细胞与体内天然细胞，如B细胞、巨噬细胞以及滑膜成纤维细胞相互作用，导致细胞因子 (IL-15、TNF-α、IFN-γ等)、酶类[金属基质蛋白酶(MMPs)、透明质酸酶等]、血管生长因子(如FGF、VEGF等)及趋化因子IL-8、GRO-α、MCP-1、MIP-1α等炎症因子分泌，从而导致关节软骨及骨破坏[4]。 目前RA的治疗主要是改善病情的抗风湿药物(Disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)及免疫抑制剂。但上述药物不能在短时间内控制疾病活动度，同时会合并一些严重感染、肿瘤等情况。1994年首次报道免疫吸附应用于治疗严重难治性类风湿关节炎[5]。1999年，(Prosorba®)吸附柱免疫吸附治疗经美国食品和药物管理局批准使用于难治性类风湿性关节炎[6]。2002年美国风湿病学会正式把免疫吸附治疗纳入治疗难治性类风湿关节炎的治疗指南[7]。近年来国内学者研究显示，联合免疫吸附治疗，患者晨僵时间、压痛关节数、肿胀关节数及血沉、C反应蛋白的改善率、总有效率明显高于单用药物治疗[8]。还有研究显示[9]，42例难治性RA患者采用免疫吸附疗法治疗后 VAS 评分、DAS28 评分均低于治疗前， ACR 20 为 90.48%, ACR 50为 69.05%，ACR70为38.10%，并将缓解所需的类固醇限制在最低限度(10 mg/d)。有国外学者报道，一位严重难治性RA患者长期使用英夫利昔单抗和甲氨蝶呤治疗后并发了细菌性脊柱炎。因病情加重，调整治疗方案为小剂量激素联合免疫吸附控制RA病情，并同时接受莫西沙星抗感染治疗，进行第一次免疫吸附后RA活动性立即得到缓解，持续的免疫吸附和低剂量类固醇治疗作用下，RA活动性保持稳定和不变，后期复查细菌性脊柱炎完全愈合[10]，印证了免疫吸附对于并发严重感染而无法使用激素及免疫抑制剂的RA患者是一种可替代治疗方式。另有研究显示[11]，合并乙肝的严重难治性RA患者应用免疫吸附除了能清除类风湿致病因子，还可降低DNA病毒量。张学武等[12]研究显示免疫吸附对血流动力学的影响甚小，不会增加心血管系统负担，对合并高血压、心力衰竭及高龄等患者是一种合适的选择。可见免疫吸附是治疗难治性类风湿关节炎的一种有效手段，能快速降低疾病活动度，缓解临床症状，延缓病情发展，降低激素剂量，减少副作用发生。

2 免疫吸附与系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(Systemiclupuserythematosus，SLE)是一种多种致病性自身抗体直接或通过免疫复合物的形成并介导器官、组织损伤的自身免疫疾病[13]。该病发病机制复杂，目前认为它是在遗传因素、环境因素、雌激素水平等各种因素相互作用下导致免疫系统失衡，T细胞功能异常，其中CD4+CD25+调节性 T细胞能抑制B细胞的合成，进而抑制抗双链 DNA抗体的产生。当CD4+CD25+调节性 T细胞功能异常时对B细胞的免疫抑制能力减弱，从而使得B细胞持续活化，进而产生大量抗双链 DNA抗体。另则Th2细胞主要辅助体细胞分化并产生抗体，其功能亢进导致B细胞高度活化，进而产生大量自身抗体，这些抗体与体内相应的自身抗原结合形成相应的免疫复合物，沉积在关节、血管、肾小球等部位，导致组织损伤[14-16]。 糖皮质激素联合免疫抑制剂仍是目前治疗SLE的主要方案[17]，但长期使用副作用较大，约有5%～20%的患者治疗效果欠佳[18]。对于活动性重症SLE，需要快速控制疾病活跃，从而达到临床缓解，而药物治疗难以在短时间内取得良好效果[16]。自1979年Terman等[19]将免疫吸附治疗应用于重症SLE，便开启了免疫吸附治疗在SLE的应用研究。梁劲松等[20]纳入了85例SLE患者使用免疫吸附治疗，研究结果显示经短时间内抗核抗体、抗双链DNA抗体、IgG均降低，补体C3升高，肌酐、24h尿蛋白均降低，白蛋白升高，所有指标变化结果皆明显优于常规治疗，表明其良好的临床疗效。杨榆娟等[18]研究结果显示抗核抗体、抗双链DNA抗体、IgG、IgA、IgM 指标明显下降，对肝肾功能、血常规等指标无明显影响。而肖栋梅等[21]的研究中显示免疫吸附可改善血常规(白细胞、血红蛋白及血小板均升高)，降低肌酐就及24h尿蛋白定量，但对IgA及IgM却无明显影响。张雪珍等[22]研究显示免疫吸附治疗可降低SLE间质性肺炎患者的抗体滴度及免疫球蛋白水平，改善肺部活动性病变及肺通气功能，提高患者生活质量。有研究报道[23]，一位难治性狼疮视网膜病变合并难治性神经精神性狼疮的青年患者经静脉脉冲式大剂量糖皮质激素、环磷酰胺甚至利妥昔单抗治疗后症状无明显改善且病情逐渐加重，予以免疫吸附治疗后精神神经症状明显改善，颅脑MRI病变迅速消退，视力基本稳定，自身抗体显著清除。随后Feng等[24]报告中也证实了免疫吸附对合并视网膜病变的精神性狼疮的效果。有研究结果显示[25]，免疫吸附治疗SLE合并抗凝脂抗体综合征，可快速降低抗心磷脂抗体IgG、IgM亚型(CIgG、CIgM)，其中CIgG更明显，可见免疫吸附对于抗磷脂抗体阳性的SLE患者是一种降低抗心磷脂抗体水平的极好疗法。暴发性狼疮性心肌炎是一种罕见的严重情况，国外报道了1例暴发性系统性红斑狼疮心肌炎合并心包填塞发生心源性休克，经心包切开、免疫抑制剂、激素、血浆置换等治疗后未见明显好转，射血分数下降至25%，左心室舒张末期直径55毫米，使用免疫吸附治疗后病情得到改善，左心室内径正常化，出院时射血分数恢复至50%[26]。

3 免疫吸附与ANCA相关性血管炎

ANCA相关血管炎(ANCA-associated vasculitis)是一种以小血管炎症坏死和致病抗体存在为主要特征，累及多器官系统的自身免疫性疾病[27]。ANCA是ANCA 相关性血管炎的特征性致病抗体，其滴度的变化与病情的活动性及复发有密切关系[27]。其主要抗原为蛋白酶3(PR3)和髓过氧化物酶(MPO)，PR3-ANCA主要见于GPA，而MPO-ANCA与MPA相关[28]。国外研究发现功能不佳或相对较低的调节性 T 细胞(Treg)水平会释放自身反应性B细胞和浆细胞，它们的水平与ANCA水平相关[29]。国内有研究报道Tregs 免疫抑制功能异常时，还可导致AVV中 T 细胞持续活化和慢性自身免疫炎症的发展[30]。目前血浆置换已纳入该病的治疗指南，而免疫吸附与血浆置换大致一样，其优点是对血浆中致病物质选择性更高，且无需补充外源性血浆，因此在安全性更具有明显优势[31-33]。王浩宇等[27]纳入4例ANCA血管炎患者接受免疫吸附治疗后关节痛、咯血、呼吸困难等临床症状消失，CRP、ESR、血管炎活动度(BVAs)均下降，3例尿蛋白及肌酐水平明显下降(1例因股动脉瘤破裂出血死亡)；1例致病抗体ANCA转阴，2例在后续的免疫抑制治疗期间ANCA分别转阴。殷慧敏等[34]报道了1位ANCA 相关性血管炎导致急性肾衰竭的患者接受免疫吸附之后抗髓过氧化物酶抗体(MPO-Ab)水平降低、血肌酐从843 μmol/L降至321 μmol/L，免疫球蛋白均有不同程度下降，其中IgG尤为明显。国外研究报道，长期血液透析和标准维持治疗后病情严重复发的肉芽肿性多血管炎终末期肾病，使用免疫吸附治疗后抗体滴度显著降低，再联合霉酚酸酯来抑制新的ANCA形成，达到临床缓解，随访10个月后疾病仍处于缓解状态[35]。可见免疫吸附有效缓解临床症状，快速清除ANCA，抑制致病抗体活动，降低血管炎活动性，减少蛋白尿，改善肾功能，甚至需要透析治疗的患者可以摆脱透析[36]。

4 免疫吸附与特发性炎症性肌病

特发性炎症性肌病(Idiopathic inflammatory myositis.IIM)是以骨骼肌损伤和皮肤慢性炎症为主的一类风湿性疾病，主要表现为对称性的近端肌无力和肌酶升高[37]。临床有一种罕见的皮肌炎，少有或没有肌肉损伤表现，仅有典型的皮肤症状为Gottron丘疹和机械手，称为临床肌性皮肌炎(CADM)，研究表明，抗抗黑色素瘤分化相关基因-5抗体(MDA-5)阳性的CADM患者发生快速进行性间质性肺疾病(RP-ILD)的的风险更高[38]。另一种主要以严重的近端肌无力，血清肌酸激酶水平明显高为表现的称为免疫介导性坏死性肌病(IMNM)，该病进展迅速，病情严重，死亡率高。根据特异性自身抗体分为三个亚型：抗信号识别颗粒(抗SRP)阳性的IMNM、抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(抗HMGCR)阳性的IMNM及血清阴性的IMNM。前两种抗体滴度与血清肌酸激酶水平相关，而血清肌酸激酶标志着肌肉纤维坏死，可见两种抗体对疾病发展起着重要作用；血清阴性的IMNM已证明发生恶心肿瘤的风险高[39]。随着医学的发展，免疫吸附治疗成功应用于其他自身免疫疾病，在本病的研究也有相应报道。王晓军等[40]纳入 12例多发性肌炎和33例皮肌炎患者，其中23例接受免疫吸附治疗后短期内血清 IgG、IgM水平、抗核抗体滴度以及CK、LDH、a-HBDH下降水平均显著优于单用药物治疗。相比常规药物治疗，联合免疫吸附短时间内改善患者临床症状，降低血清肌酶水平，并对参与致病过程的抗核抗体或免疫球蛋白有较好的清除作用，这一点也在曹丽娜等[41]研究中得到证实。Sebastiani等[42]报道中显示皮肌炎患者接受免疫吸附治疗后皮肤损伤症状迅速缓解，联合沙利度胺抑制促炎细胞因子分泌，使得治疗效果得以很好地继续维持，随防5个月病情仍处于稳定状态。Shi等[43]报道了2位合并间质性肺炎的抗MDA5抗体阳性临床肌炎患者接受免疫吸附治疗，一例呼吸困难及皮疹表现明显改善；另一例氧合的主观症状和血气分析均有显著好转，后续随访复查肺间质性病变明显减少，可见免疫吸附还能改善肺功能，提供生活质量。免疫吸附治疗坏死性肌病的报道鲜少，查阅文献发现报道了一例合并隐原性机化性肺炎的抗SRP阳性坏死性肌炎经免疫吸附联合血浆置换治疗后病情好转，肺功能及影像学检查均明显改善，抗SRP抗体恢复阴性[44]。该研究虽不能完全明确治疗效果为免疫吸附所致，但对该类疾病的治疗方式提供了一个良好参考，即免疫吸附在坏死性肌炎病情危急情况下可作为一种后备治疗选择。

5 小结

综上所述，免疫吸附治疗对于单用药物治疗效不佳或病情危急重症期的风湿性疾病其短期内效果是值得肯定的，可迅速缓解临床症状，有效清除免疫球蛋白或致病抗体，降低疾病活动度，提供良好的“治疗窗口期”，是一种有效治疗自身免疫性疾病的新手段。但免疫吸附并不能成根源上抑制致病抗体、炎症因子的产生，不能从根本上控制疾病的发展。要想达到疾病长期缓解和低活动状态，仍需规律使用药物，同时定期随访疾病活动指标。