中心静脉压峰值与体外循环心脏术后急性肾损伤的相关性

张宏民，陈秀凯，王小亭，刘大为，柴文昭

1中国医学科学院北京协和医院重症医学科，北京 100730 2匹兹堡大学医学院匹兹堡心、肺、血液与血管研究所，美国宾夕法尼亚州 15261

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是体外循环心脏手术(cardiopulmonary bypass surgery, CBS)后常见且严重的并发症，发生率高达30%[1- 4]，病情进展迅速，可引起肾功能衰竭，若未得到及时识别与干预，短期死亡风险增高。中心静脉压(central venous pressure,CVP)是重要的血流动力学参数，常作为判断容量反应性的辅助参考指标，但目前对CVP的解读仍存在诸多局限性[5- 6]。随着对CVP与肾脏疾病关系认识的加深，CVP被认为是评估肾脏“后负荷”的指标，过高的CVP可致肾脏淤血、AKI甚至肾功能衰竭[7- 9]。多位研究者已针对CVP与CBS术后AKI的相关性进行了总结，但既往研究采用的CVP指标主要为术后即刻CVP(CVP 0h)或术后6 h CVP(CVP 6h)[10- 12]，这些指标并不能准确反映CBS术后右心功能受累及容量过负荷的最大程度，而理论上CVP峰值(peak value of CVP, CVPp)较其他CVP指标更能反映CBS术后可能出现的AKI。目前针对CBS术后CVPp与AKI关系的研究较匮乏。有研究者在一项回顾性队列研究中评估了CVPp与器官功能恶化、ICU住院时间的相关性，但研究对象并非接受CBS的患者[13]。本研究旨在分析转入ICU 48 h内的CVPp与CBS术后AKI的相关性，以期为AKI的预防与早期识别提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性分析。研究对象为2016年5月1日至2018年5月1日北京协和医院重症医学科接受心脏外科手术的所有患者。排除标准：(1)年龄<18岁；(2)未采用CBS术；(3)缩窄性心包炎或心包填塞、主动脉夹层累及肾动脉的患者；(4)ICU住院时间不足24 h；(5)入ICU 48 h内诊断为AKI；(6)术后诊断为终末期肾病；(7)肾功能检查或CVP监测数据存在明显缺失者。

本研究已通过北京协和医院伦理审查委员会审批(审批号：S617)，并豁免患者知情同意。

1.2 方法

通过住院患者病历系统收集患者的临床资料，包括：(1)一般资料：人口信息学信息、基础疾病、纽约心脏协会(New York Heart Association,NYHA)心功能分级；(2)疾病特征：急性生理学及慢性健康状况Ⅱ (acute physiology and chronic health evaluation scoring system Ⅱ, APACHE Ⅱ)、序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment, SOFA)、伴发疾病、血肌酐等，其中APACHE Ⅱ、SOFA评分为患者转入ICU后24 h内最差值；(3)治疗相关指标：手术类型、主动脉阻断时间、体外循环时间；(4)CVP相关指标：CVP 0h、CVP 6h、转入ICU 48 h内CVPp(CVPp 48h)；(5)预后相关指标：ICU住院时间、机械通气时间、院内死亡情况等。

1.3 观察指标

主要结局指标为转入ICU 48 h后发生的AKI，次要结局指标为院内死亡。AKI的定义为7 d内血肌酐较术前增加>50%或48 h内上升≥26.5 μmol/L或无尿[尿量<0.5 mL/(kg·h)持续6 h][14- 15]。

1.4 样本量估算

参照既往文献进行样本量估算[16]。出现AKI和未发生AKI患者中，CVP升高大于14 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)的比例差值为15%～20%，检验水准α为0.05，β为0.20，经计算所需样本量为260～500例。

1.5 统计学处理

采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。APACHE Ⅱ、SOFA评分等符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示；年龄、CVP、ICU住院时间等不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位数)表示。性别、基础疾病、AKI、院内死亡率等计数资料以频数(百分数)表示。采用单因素与多因素Logistic回归法分析CBS术后发生AKI及住院死亡的危险因素；采用受试者操作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线评估CVP相关指标预测CBS术后发生AKI的临床价值。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

2016年5月1日至2018年5月1日，北京协和医院重症医学科接受心脏外科手术的患者共610例，其中年龄<18岁5例、未采用CBS术52例、缩窄性心包炎9例、主动脉夹层累及肾动脉7例、入ICU 48 h内诊断为AKI 27例、ICU住院时间不足24 h 12例、术后诊断为终末期肾病3例、CVP监测数据存在明显缺失10例，最终共纳入本研究485例。

485例患者中，男性310例、女性175例，中位年龄55岁，APACHEⅡ评分为(16.9±6.8)分，SOFA评分为(9.5±4.1)分，CVP 0h、CVP 6h、CVPp 48h分别为9(8, 11)mm Hg、9 (8, 11)mm Hg、13(12, 14)mm Hg，ICU住院时间为5(3, 6)d，AKI发生率为25.2%(122/485)，院内死亡率为2.5%(12/485)，详见表1。

表1 485例CBS术后患者临床资料

2.2 CVP相关指标预测AKI的临床价值

ROC曲线分析显示，CVPp 48h预测CBS术后发生AKI的最佳临界值为14 mm Hg，灵敏度为49.6%，特异度为63.5%，曲线下面积(area under the curve， AUC)(0.634，95% CI: 0.577～0.692,P<0.001)高于CVP 0h (AUC=0.600, 95% CI:0.538～0.662,P=0.001)和CVP 6h(AUC=0.575, 95% CI:0.514～0.637,P=0.016)，见图1。

图1 CVP相关指标预测CBS术后AKI的受试者操作曲线图

2.3 CVPp 48h与AKI及住院死亡的相关性

以年龄、合并基础疾病、NYHA心功能分级、体外循环时间、主动脉阻断时间及CVPp 48h为自变量，分别以是否发生AKI及院内死亡为因变量进行单因素Logistic 回归分析，并将单因素分析结果中P值<0.1的自变量纳入多因素Logistic回归分析模型，以进一步筛选CBS术后发生AKI及住院死亡的危险因素。由于本研究重点关注CVPp 48h与AKI的相关性，在Logistic回归分析时将其转化为二分类变量进行处理(根据ROC曲线中的最佳临界值)，鉴于CVP 0h、CVP 6h对AKI的预测价值低于CVPp 48h，考虑到共线性问题，未将其纳入Logistic回归分析。年龄、体外循环时间等其他计量资料非本研究关注重点，Logistic回归分析时将其作为连续变量处理。多因素Logistic回归分析显示，高血压、肺动脉高压、主动脉阻断时间延长、CVPp 48h≥ 14 mm Hg是CBS术后AKI的独立危险因素(表2)；CVPp 48h≥ 14 mm Hg是院内死亡的独立危险因素(表3)。

表2 CBS术后发生AKI危险因素的Logistic回归分析

表3 CBS术后院内死亡危险因素的Logistic回归分析

3 讨论

CVP是临床常用的血流动力学监测指标之一，近年来国内外学者已针对CVP与CBS术后AKI的关联性进行了探索，并得出了阳性结果，但既往研究中的观察指标主要为CVP 0h与CVP 6h，较少涉及CVPp。本研究基于北京协和医院重症医学科连续2年的诊疗数据，探究CVPp与CBS术后AKI的相关性。校正混杂因素后多因素Logistic回归分析显示，CVPp 48h≥14 mm Hg是CBS术后发生AKI、院内死亡的独立危险因素；ROC曲线表明，CVPp 48h预测CBS术后发生AKI的AUC为0.634，灵敏度为49.6%，特异度为63.5%，提示CVPp 48h或可作为CBS术后AKI的预警指标，辅助AKI的早期诊断。

CVP是上、下腔静脉进入右心房处的压力，可反映静脉回流情况和容量反应性。既往研究已对CVP与成人或儿童重症患者预后的相关性进行了评估。Choi等[17]对278例重症监护患儿的临床资料总结后发现，与存活组比较，死亡组具有更高的CVP 6h[10.0(7.0, 16.0)mm Hg 比 8.0(5.0, 11.0)mm Hg,P<0.001]。Wang等[18]在对105例感染性休克患者的分析中得到了类似结果，与CVP均值(CVPm)≥8 mm Hg组比较，CVPm<8 mm Hg组28 d死亡率(18.3% 比 37.8%，P=0.026)显著降低。Wang等[13]在一项纳入488例ICU患者的回顾性研究中发现，CVPp>12 mm Hg患者的住院时间明显延长、器官功能明显变差。本研究多因素Logistic回归分析发现CVPp 48h与CBS术后患者住院死亡具有相关性，提示该指标或可反映患者的病情严重程度。

AKI是心脏外科术后常见的并发症，可增加近期死亡风险，研究CVP与AKI的相关性有助于临床早期采取针对性干预措施，以降低院内死亡率。Gambardella等[11]调整混杂因素后发现，CVP 6h增加是CBS术后发生AKI的独立危险因素。Yang等[12]对接受CBS的成人患者进行前瞻性研究发现，AKI发生率随CVP增加而升高，尤其在 CVP 高于 10 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)时此现象更加明显。本研究评估了CVP衍生指标，包括CVP 0h、CVP 6h及CVPp 48h与CBS术后AKI的关联性，ROC曲线分析显示，CVPp 48h预测CBS术后发生AKI的灵敏度、特异度分别为49.6%、63.5%，AUC高于CVP 0h(0.634比0.600)、CVP 6h(0.634比0.575)，提示监测CVPp变化有助于CBS术后AKI的早期识别；多因素Logistic回归结果发现CVPp 48h≥14 mm Hg是CBS术后发生AKI的独立危险因素。CVP是静脉回流和右心功能共同作用的结果[19]，CVP升高常提示容量过负荷、右心功能不全，或两种情况同时存在。

既往研究显示，动态监测CVP有助于容量反应性的判断[6, 20]，较高的CVP常提示存在容量过负荷。一项针对感染性休克患者的研究结果显示，转入ICU 12 h时，CVP与容量正平衡及患者死亡率均呈显著正相关[21]。可能原因：过高的液体容量可引起循环血容量骤增，肺毛细血管静水压升高，导致肺水肿、肺顺应性降低、呼吸困难甚至死亡。右心功能不全是导致CBS术后住院死亡率增加的机制之一[22]。CVP在一定程度上反映了右心功能，是右心功能衰竭的辅助诊断指标[23]，较低的CVP提示右心功能不全导致心源性休克的可能性极小[24]。本团队前期在一项前瞻性研究中发现，CVP与左心室射血分数降低重症患者的右心收缩功能呈负相关[25]。因此，右心功能不全可增加CBS术后死亡风险，而较高的CVP是CBS术后右心功能不全的重要标志。对CVP进行动态监测并作相应处理，如调整容量负荷和正性肌力药物，是右心功能不全导致休克患者管理的重要手段。

CVP增高诱发AKI的机制：(1)引起微循环损害。Vellinga等[26]发现，相较于CVP<12 mm Hg患者，CVP>12 mm Hg患者的微循环血流指数以及存在血流的微血管百分比均明显降低。(2)导致静脉回流受阻。无论容量状态如何，CVP异常升高均可导致肾静脉回流受阻，造成肾间质水肿，以致肾功能进行性恶化[8]。Mullens等[27]研究显示，入室时CVP升高以及住院过程中CVP未及时下降导致的肾静脉回流受阻均可促进AKI发生，而患者近、远期预后与其肾功能是否恢复相关。

本研究ROC曲线显示CVP 0h、CVP 6h预测CBS术后发生AKI的AUC低于CVPp 48h，提示CVPp 48h与CBS术后肾功能以及患者预后的相关性更强。究其原因：无论术前心功能如何，CBS术后一段时间内患者的心功能均呈抑制状态，以致CVP升高[28]。基于临床经验可知，多数患者在CBS术后6～24 h内CVP达最高。对本研究485例患者的CVPp出现时间统计后发现，转入ICU>6～24 h出现CVPp的患者占比最高(33.6%)，进一步验证了该结论。因此，相较于CVP 0h及CVP 6h，CVPp 48h可更好地反映容量过负荷、右心功能不全导致的器官功能损伤。一项针对ICU重症患者的研究发现，CVP 0h、CVPp、CVPm均与ICU住院时间、血乳酸水平及SOFA评分呈正相关，但仅CVPp与血肌酐水平具有相关性[13]，亦提示该指标与肾脏损伤的关系更为密切。因此，除关注CVP 0h、CVP 6h变化外，CBS术后需严密监测CVP水平变化，避免CVPp过高，以减少肾脏损伤，这也是重症患者在治疗过程中，提倡尽可能维持CVP在较低水平的原因。

本研究局限性：(1)为单中心、回顾性研究，可能存在信息偏倚；(2)容量平衡状态、治疗措施等亦影响患者预后，本研究缺乏相关资料；(3)虽然多因素分析发现CVPp 48h与住院死亡具有相关性，但其是否影响患者中远期预后尚无法明确。有研究显示，CVP与患者心脏外科术后20个月死亡率相关[12]。

综上，本研究结果表明，与CVP 0h、CVP 6h相比，CVPp 48h与CBS术后AKI的相关性更强，其水平升高是AKI发生的独立危险因素。CVPp有望作为心脏外科术后AKI的预警指标，动态监测并及时处理异常升高的CVPp,有助于AKI的预防与早期识别，并为此类患者的术后血流动力学管理提供了新视角。

作者贡献：张宏民负责研究设计并撰写论文初稿；陈秀凯、王小亭、刘大为提出修改意见；柴文昭负责论文修订。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突