突发性聋与炎症相关因子及炎症基因多态性的关系

宋 云 王 旭

南京中医药大学附属南京市中西医结合医院耳鼻咽喉科，江苏南京 210014

突发性聋是耳鼻喉科常见急症之一，指72h 内突然发生的、原因不明的感音神经性听力损失，至少在相邻的两个频率听力下降≥20dBHL，以听力下降为主要表现，或可伴有耳鸣、耳胀闷感、眩晕等[1]。近年来临床研究发现我国突发性聋发病呈上升趋势且趋向年轻化，以中青年（31～60 岁）为主，女性发病率高于男性，夏季多发[2,3]。突发性聋的病因及发病机制尚无定论，病毒感染、血管性疾病、自身免疫疾病等是较常见的病因。近年来研究发现突发性聋患者外周血中相关炎症指标异常，表明炎性反应可能介导了突发性聋的发病过程[4-6]。本文就炎症相关因子及炎症基因多态性与突发性聋的关系作一综述。

1 炎症相关因子与突发性聋的关系

炎症是机体对刺激的一种防御反应，任何能够引起组织损伤的因素都可能成为致炎因子。缺血或缺氧可引起组织坏死，不适当或过度的免疫反应会损伤组织和细胞而导致炎症，由此可见炎症调节的重要性。炎症因子可损伤内皮细胞，导致血流减慢、瘀滞或形成微小血栓，使内耳局部出现血供障碍，内耳缺血缺氧引发突发性聋[7]。此外，当内耳遭受损伤时，机体中的抗原抗体复合物可通过破坏血–迷路屏障进入内耳毛细血管，启动免疫应答系统，激活多种炎症因子，引起内耳免疫炎性反应导致听力损失[8]。

1.1 外周血中相关炎症因子与突发性聋的关系

炎性反应能够激活中性粒细胞，加速淋巴细胞的消耗与凋亡，使中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）升高[4]。C 反应蛋白（C–reactive protein，CRP）在机体遭受损伤时会急剧升高，通过激活补体、加强吞噬细胞作用，清除入侵机体的异物，在机体的天然免疫过程中发挥重要保护作用。张俊瑶等[4]回顾性分析88 例突发性聋患者血清超敏 C 反应蛋白（hypersensitive C–reactive protein，hs–CRP）、NLR、血小板与淋巴细胞比值的变化，发现与对照组相比，突发性聋组患者的淋巴细胞绝对值降低，而中性粒细胞绝对值、NLR、hs–CRP、血小板与淋巴细胞比值均高于对照组，提示炎性反应参与突发性聋的发病过程，hs–CRP及NLR 升高是突发性聋发病的危险因素。陈博文等[7]对不同听力类型患者的中性粒细胞计数与NLR进行分析，发现入院时中性粒细胞计数与高NLR 的患者在经过抗炎治疗后预后较好，认为中性粒细胞计数与NLR 均可反映疾病的预后，且在低频下降型突发性聋患者中更具敏感性。在突发性聋儿童患者中亦发现NLR 与发病及预后具有一定的联系，提示炎性反应参与突发性聋的发病[5]。吴静等[9]将162 例患者分为白细胞（white blood cell，WBC）正常组、高WBC 常规治疗组、高WBC 联合治疗组，探讨WBC、CRP 与突发性聋发病及预后的关系，发现高WBC 常规治疗组和高WBC 联合治疗组患者治疗后WBC 和CRP 水平均较治疗前显著降低，但两组间治疗前后WBC 和CRP 水平相比，差异无统计学意义，认为突发性聋的发病可能与机体的应激反应或免疫系统引起的炎症有一定相关性。

除常见的炎症指标外，白细胞介素（interleukin，IL）、干扰素、肿瘤坏死因子–α（tumor necrosis factor–α，TNF–α）、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）等多种细胞因子也参与对炎症和免疫反应的调控。傅窈窈等[10]通过比较突发性聋患者与正常人的外周血炎症因子水平，发现IL–1β、IL–6、IL–17α、TGF–β1、TNF–α 水平虽不能预测突发性聋听力恢复情况，但TGF–β1 可能参与本病的发生发展，认为炎症因子的显著变化可能发生于内耳淋巴液或耳蜗组织内。衡伟伟等[11]通过测定患者外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中TNF–α、IL–8 的mRNA 表达水平，发现炎症刺激使外周血单个核细胞中的TNF–α 水平明显上升，其作用于相应靶点，加速损伤部位炎性细胞浸润与活性物质释放，从而引起局部损伤。研究者通过建立巨细胞病毒诱导小鼠突发性聋模型，发现耳蜗感染巨细胞病毒后除能直接诱发神经系统病变损害听力，还可通过激活胱天蛋白酶–1 和下游的IL–1β、IL–18，进一步上调IL–6 和TNF–α 表达，这些炎症因子具有神经毒性，可能导致听力损害。

1.2 高迁移率族蛋白B1、细胞间黏附分子–1

高迁移率族蛋白B1（highy mobility group protein box1，HMGB1）是核蛋白家族成员之一，近年来研究发现HMGB1 具有很强的致炎活性，在炎症的病理进程中起重要作用[12-14]。高颖等[15]研究发现突发性聋患者的HMGB1 水平与治疗效果强相关，HMGB1 能够介导动脉血管损伤后的炎症过程、加速血管斑块形成，从而加重组织缺血。此外，在有关突发性聋治疗的随机对照研究中发现HMGB1 在经过抗炎、扩血管、营养神经等治疗后有不同程度的下降，暗示炎症参与突发性聋的发生发展[16,17]。HMGB1 可与单核/巨噬细胞等细胞表面的相关跨膜蛋白结合，激活核因子κB（nuclear factor–κB，NF–κB）通路，导致炎症因子基因表达水平上调，促使IL–1、IL–6、IL–8、TNF–α 等炎症因子大量表达与释放，加剧炎性反应[18]。

细胞间黏附分子–1（intercelluar adhesion molecule–1，ICAM–1）属于免疫球蛋白超家族，能够促进炎症部位的粘连性、控制肿瘤恶化和转移、调节机体免疫反应，ICAM–1 与受体结合后能增强炎性细胞与内皮细胞间的黏附，参与血管内皮损伤过程。研究发现ICAM–1 和IL–6 水平与突发性聋的发病存在相关性，两者血浆水平的升高可能增加突发性聋的发病风险，且两者在炎性反应过程中存在协同作用，IL–6 可通过促进血管内皮细胞表达ICAM–1，增强局部炎性反应，同样，ICAM–1 可通过p38 丝裂原激活的蛋白激酶/细胞外信号调节激酶信号通路促进IL–6 的表达，加速炎症的发生发展[19]。

1.3 巨噬细胞移动抑制因子

缺血和氧化应激在突发性聋的病理过程中起重要作用。动物模型研究发现，成年小鼠耳蜗中存在一定量的巨噬细胞，巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibition factor，MIF）主要存在于螺旋韧带、血管纹、螺旋器等处，是内耳高表达的神经营养因子，可促进听神经细胞的生长与存活，在听力功能中有着重要作用。动物研究发现，MIF 缺乏的小鼠有明显的听力损失，耳蜗外毛细胞受损，表现出加速的年龄相关性听力损失[20,21]。MIF可保护细胞免受氧化损伤，在氧化应激动物模型中，MIF 可通过激活抗氧化反应元件来保护细胞和器官免受氧化损伤[22]；MIF 还可通过激活Akt–Nrf2–HO–1 通路保护耳蜗细胞免受氧糖剥夺诱导引起的氧化损伤[23]。

综上，多项临床研究表明炎性反应参与突发性聋的发生发展过程，控制炎性反应、减少炎症因子的激活可能是治疗听力损害的一种新策略。

2 炎症基因多态性与突发性聋的关系

2.1 IL 相关基因多态性

IL–6 同时具有促炎细胞因子和抗炎因子功能，Tian 等[24]研究发现，突发性聋患者中IL–6 基因启动子区–572C/G 位点（IL–6–572C/G）多态性的G等位基因频率显著高于健康人群，突发性聋与IL–6–572C/G 多态性呈正相关。Cadoni 等[25]评估87例突发性聋患者和107 例健康对照者中单核细胞趋化因子–1、E–选择素和IL–6 基因单核苷酸多态性的频率和分布，结果显示 IL–6 基因启动子区–174G/G 位点（IL–6–174G/G）多态性与突发性聋发病风险相关，该等位基因可能作为不同血脂相关表型的触发因子，共同参与耳蜗NF–κB 的激活。Furuta 等[26]在突发性聋和梅尼埃病中观察到携带IL–1A 基因–889T 位点（IL–1A–889T）等位基因的患者患病率更高，即使调整了年龄和性别，IL–1A–889T等位基因携带者仍比非携带者更具有易感性，提出特定的基因型可能通过增强炎症过程使个体易患内耳疾病的假设。IL–1β 是最强大的炎症细胞因子之一，Um 等[27]研究发现IL–1β 基因（+3953）T 位点等位基因可增加携带IL–1β 基因（–511）TT 位点基因型受试者发生突发性聋的相对风险。Hiramatsu等[28]在病例对照研究中发现突发性聋风险与IL–6–572C/G 基因多态性显著相关，但与年龄、性别、生活方式等因素不存在关联性，该基因型的分布与听力损失的恢复无关。

2.2 ICAM–1 基因多态性

Tian 等[24]研究发现突发性聋患者 ICAM–1基因K469E 多态性与健康对照无显著性差异，但ICAM–1–K469E 与IL–6–572C/G 在突发性聋发生中可能具有协同作用，提高突发性聋患病风险；ICAM–1 可通过信号调节激酶和p38 丝裂原激活的蛋白激酶途径诱导IL–6 表达，IL–6 和ICAM–1 的相互作用加剧炎性反应，阻碍脂质代谢和微血管灌注，导致缺血缺氧，因此，IL–6–572C/G 与ICAM–1–K469E多态性的协同作用可能通过调节内耳血液循环而发挥作用，损伤内耳，引发突然性听力损失。

2.3 MIF 基因多态性

MIF 通过调节免疫反应发挥作用。MIF 具有多种生物学作用，它可诱导产生炎症因子、黏附分子等，也可调节糖皮质激素对免疫细胞的免疫抑制作用和维持促炎功能，调节机体的先天性和获得性免疫。肺组织中的MIF 表达水平和细胞氧化活性水平随年龄增长而降低，MIF 还可通过减少氧化应激在缺血/再灌注期间提供心脏保护[22,29]。Yazdani 等[30]认为MIF 基因多态性与对糖皮质激素的治疗反应有相关性，与对治疗无反应的患者相比，对糖皮质激素治疗有反应的突发性聋患者的MIF 基因–173C 位点（MIF–173C）GC+CC 基因型频率显著升高，MIF基因多态性可能影响糖皮质激素治疗的信号级联诱导，可能通过多种自身免疫和非自身免疫机制参与疾病的发病。Zhu 等[31]探讨了MIF–173G/C 基因多态性与突发性聋患者糖皮质激素敏感性的关系，发现对糖皮质激素敏感的患者MIF 水平与MIF–173C 等位基因频率明显高于糖皮质激素抵抗患者，C 等位基因有助于MIF 的生成、提高机体对糖皮质激素的敏感性和减少氧化应激反应。

3 展望

综上，突发性聋的发病与炎性反应具有一定的相关性，多种炎症因子及炎症基因多态性参与其中，相关炎症因子的过度产生与释放或可加重内耳微循环的损伤，或可引起免疫炎性反应，促进突发性聋的发生发展，因此在对突发性聋的临床诊治中，除了扩血管、营养神经、抗氧化等治疗外，还可加强对炎性介质过度释放的干预，加强对免疫炎性反应的治疗，以提高本病的预后。尽管以中性粒细胞计数、NLR、CRP 等为代表的相关炎症指标提示突发性聋的发病机制与炎症因素相关，但这些指标并无特异性，不能成为突发性聋的诊断性指标，且相关炎症因子的表达水平及炎症基因多态性与突发性聋的治疗效果、预后的关系仍需进一步探究。因此，未来还需从多角度、多中心、大样本方向努力，对本病的发病机制进行针对性研究，为临床提供更可靠、优质的治疗路径。