血清胱抑素C、尿β2-微球蛋白和尿转铁蛋白对糖尿病肾病的预测价值

杨超，何萍

（1.中国医科大学附属第一医院创伤中心/烧伤科，沈阳 110001；2.北部战区总医院检验科，沈阳 110016）

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最严重的并发症之一。我国DN的发病率逐年上升，目前仅次于各种肾小球肾炎，成为导致终末期肾病的主要病因［1］。DN一旦进展为终末期肾病，其治疗效果往往收效甚微，因此，DN的早期诊断意义重大。

目前，DN的病因和发病机制尚不明确，多认为是包括遗传因素在内的危险因素共同作用所致。生化指标检验是常规的检查手段，具有快速、准确、简单方便、价格低廉等优势，在临床诊断与治疗过程中普遍应用。血清胱抑素C（cystatin C，Cys-C）是半胱氨酸蛋白酶抑制剂的重要组成部分，在有核细胞中表达并持续转录。Cys-C无组织特异性，广泛分布于各种体液中，可以经肾小球自由滤过，由肾小管上皮细胞完全重吸收并降解。因此血清中Cys-C水平升高与肾小球受累密切相关，是临床上评估肾功能的重要标志物［2-3］。β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）是人类白细胞抗原分子的一部分，分布在有核细胞膜上。在代谢过程中，β2-MG首先与人类白细胞抗原分离，释放到体液中，然后被肾小球自由滤过，99%的β2-MG会被近曲小管上皮细胞重吸收，并进行分解代谢，最后降解为氨基酸。外周血β2-MG水平相对升高提示肾小球滤过功能受损或滤过负荷增大［4］。尿转铁蛋白（urinary transferrin，UTRF）是一种带负电荷的中分子量蛋白质，可转运内铁离子。生理状态下UTRF无法通过带正电荷的肾小球滤过膜，因此外周血UTRF水平可反映电荷屏障受损［5］。本研究探讨Cys-C、尿β2-MG和UTRF对DN的预测价值，旨在为DN的早期诊断提供依据。

1 材料与方法

1.1 临床资料及分组

选取2021年2月至5月中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科收治的48例DN患者作为DN组，另选同期50例单纯糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者作为DM组。DN组纳入标准：符合DN诊断标准，根据持续存在白蛋白尿和（或）肾小球滤过率下降，同时排除其他原因引起的慢性肾脏病。在明确DM作为肾损害的病因并排除其他原因引起慢性肾脏病的情况下，至少具备下列一项者可诊断为DN：（1）排除干扰因素的情况下，在3～6个月内的3次检测中至少2次尿白蛋白/肌酐比率≥30 mg/g或尿白蛋白排泄率≥30 mg/24 h（≥20 μg/min）；（2）肾小球滤过率＜60 mL/（min·1.73 m2）持续3个月以上；（3）肾活检符合DN的病理改变。DN组排除标准：（1）近期内接受糖皮质激素治疗；（2）近期存在全身感染、严重创伤、外科手术史；（3）既往恶性肿瘤病史；（4）伴有原发性肾病、重要脏器严重功能不全。DM组纳入标准：符合DM诊断标准，空腹血糖≥7.0 mmol/L，随机血糖≥11.1 mmol/L。DM组排除标准：（1）近期内接受糖皮质激素治疗；（2）近期存在全身感染、严重创伤、外科手术史；（3）既往恶性肿瘤病史；（4）伴有原发性肾病、重要脏器严重功能不全。本研究获得医院伦理委员会批准。DN组男26例，女22例，平均年龄（60.65±10.78）岁。DM组男27例，女23例，平均年龄（55.96±13.53）岁。2组性别、年龄比较差异无统计学意义（均P＞ 0.05），具有可比性。

1.2 观察指标

收集患者入院当日各项生化检验结果，包括血清甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、载脂蛋白A-1（apolipoprotein-1，ApoA-1）、载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）、脂蛋白a ［lipoprotein A，LP（a）］、Cys-C、尿酸（uric acid，UA）、血浆糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c），尿β2-MG以及UTRF。阳性判定标准：Cys-C＞0.95 mg/L，β2-MG＞0.23 mg/L，UTRF＞2.41 mg/L时为阳性。阳性率=阳性患者数/患者总数×100%。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料采用表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料采用M（P25～P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney检验，计数资料采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验，对单因素分析中差异有统计学意义（P＜ 0.05）指标进行多因素logistic回归分析。利用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析Cys-C、β2-MG和UTRF对DN的预测价值。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组各项临床指标比较

结果显示，2组Cys-C、β2-MG和UTRF比较差异有统计学意义（均P＜ 0.05），而其他指标比较差异无统计学意义（均P＞ 0.05）。见表1。

表1 DN组与DM组患者各项临床指标比较Tab.1 Comparison of the clinical data of the patients between the DN and DM groups

2.2 2组Cys-C、β2-MG和UTRF阳性率比较

结果显示，2组Cys-C、β2-MG和UTRF阳性率比较差异有统计学意义（均P＜ 0.05）。见表2。

表2 DN组与DM组Cys-C、β2-MG和UTRF阳性率比较［n（%）］Tab.2 Positive rates of Cys-C，β2-MG，and UTRF in the DN and DM groups ［n（%）］

2.3 多因素logistic回归分析结果

将单因素分析中差异有统计学意义（P＜ 0.05）的指标进行多因素logistics回归分析，结果显示，Cys-C和UTRF是DN的独立危险因素（均P＜0.05），见表3。

表3 多因素logistics回归分析结果Tab.3 Results of the multivariate logistic regression analysis

2.4 ROC曲线分析结果

结果显示，Cys-C、β2-MG和UTRF对DN有较高的诊断价值，其中Cys-C联合UTRF的诊断效能最高，曲线下面积（area under curve，AUC）为0.909，95%CI：0.850～0.967，灵敏度为0.917，特异度为0.760。见图1、表4。

表4 Cys-C、β2-MG和UTRF的诊断效能比较Tab.4 Comparison of the diagnosis efficiency of Cys-C，β2-MG，and UTRF

图1 ROC曲线分析Fig.1 Analysis of the ROC curves

3 讨论

DN的发病机制目前尚不明确，一般认为与肾脏微血管病变相关。DM患者长期处于高血糖状态时会引起微血管病变，肾脏血管压力增高，使肾脏形态和结构发生一系列变化而导致DN发生。早期DN的临床症状不明显，很多患者确诊DN时往往已经进展至中晚期，临床治疗难度大、预后差。既往研究［6］表明，DN能显著增加患者心血管疾病及其相关死亡风险。DN是终末期肾病的主要原因，DN患者的全因死亡风险随肾病进展而明显升高。因此，尽早发现DN的危险因素意义重大。

既往研究［7］表明，DM患者出现肾损伤后Cys-C水平迅速升高。在糖尿病早期肾衰竭的临床诊断中，Cys-C是理想的筛选指标［8］。WANG等［9］对805例受试者进行5～6年的观察研究发现，随着年龄的增长，与正常受试者比较，2型DM患者血清Cys-C升高速度增快，因此Cys-C是DN早期诊断敏感的生物学标志物。WEI等［10］研究发现，2型DM合并蛋白尿患者中，DN组Cys-C水平明显高于无DN组。LIAO等［11］通过荟萃分析发现，Cys-C对DN具有良好的诊断价值。已有研究［12-13］显示DN患者尿β2-MG水平显著高于健康者，并且随着DN的进展，尿β2-MG水平逐渐升高。有研究［14］表明，与健康受试者比较，DN患者尿沉渣细胞中的β2-MGmRNA表达更高。另外，研究［15］显示，DN患者UTRF显著高于DM患者（P＜0.001）。本研究中DN组Cys-C、β2-MG、UTRF水平及其阳性率均显著高于DM组，与以往研究结果一致。

多因素logistics回归结果表明，Cys-C、β2-MG以及UTRF是诊断DN的有效指标，Cys-C以及UTRF水平升高可以促进DN的发生发展，是DN发生的独立危险因素。ROC曲线分析结果显示，Cys-C、β2-MG和UTRF指标单独诊断DN的AUC分别为0.751、0.644、0.871，提示Cys-C、β2-MG和UTRF指标对DN有较好的预测价值，其中Cys-C联合UTRF的敏感度为0.917，预测价值最大。

综上所述，Cys-C、β2-MG和UTRF对DN均具有预测价值，其中Cys-C联合UTRF的诊断意义最大，因此临床上应密切关注DM患者Cys-C、β2-MG和UTRF水平，进而可以早期诊断与治疗，延缓甚至逆转DN的进展，提高DM患者的生活质量。本研究样本量较小，数据来源仅为一家医院，DN患者未进行分期，因此可能存在偏倚，今后将扩大样本量或进行多中心研究进一步论证。