低分子肝素治疗复发性流产的疗效及对肝功能的影响

王巧云

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指在怀孕20周内至少连续2次妊娠失败，是女性最常见的妊娠疾病之一。RSA发病病因复杂，包括染色体异常、生殖器畸形、嗜血性疾病和免疫功能障碍等。然而，大约50%的RSA发病原因仍未可知。一般来说，有反复复发性流产史的妇女生活中承受着巨大压力，需调查反复流产的潜在原因，并确定可行的治疗方法。子宫动脉是子宫血流循环的重要组成部分，胚胎的形成和发育主要依赖子宫动脉血流灌注，而子宫血流灌注异常会导致复发性流产[1]。其中约60%的复发性流产患者存在血栓形成倾向，通常因凝血功能增强和纤溶能力下降所致[2]。目前，治疗复发性流产的方法较多，低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）在治疗复发性流产上作用较佳，但具体机制尚处于研究中[3]。LMWH是一种抗凝血剂，是临床治疗急性静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的常用药物。尽管目前尚无强有力的直接证据表明LMWH可以提高RSA孕妇的活产率，但针对病因不明的RSA，服用LMWH仍是较佳的治疗策略。为明确LMWH治疗复发性流产的疗效及对患者肝功能水平的影响，本文选择诊断为因子宫动脉原因导致的复发性流产患者作为研究对象，使用LMWH治疗，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经医院医学伦理委员会批准，选择本院2019年1月—2020年1月诊断为因子宫动脉原因导致的复发性流产患者86例。纳入标准：（1）符合美国生殖医学学会标准中关于复发性流产的诊断标准[4]；（2）对治疗药物不过敏患者；（3）知情同意患者；（4）年龄在20～45岁患者。排除标准：（1）肝功能异常患者；（2）习惯性流产患者；（3）合并恶性肿瘤患者；（4）输卵管堵塞患者；（5）红斑狼疮患者；（6）抗心磷脂抗体和抗精子抗体阳性的患者。按照入院顺序分成对照组42例和治疗组44例，对照组年龄最小23岁，最大42岁，平均年龄（31.04±3.76）岁，孕周最小5周，最大19周，平均孕周（13.87±1.58）周。治疗组年龄最小20岁，最大45岁，平均年龄（31.09±3.71）岁，孕周最小5周，最大19周，平均孕周（13.81±1.57）周。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

（1）对照组患者进行基础治疗，接受黄体酮注射液（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33020828，规格：1 mL∶20 mg）20 mg治疗，每天1次，静脉肌肉推注。注射用绒促性素（human chorionic gonadotrophin，HCG）注射液（宁波人健药业集团股份有限公司，国药准字 H33021022，规格；l 000 IU×l0支）1 000 IU，每天1次，肌肉注射，连续治疗2周。（2）治疗组患者接受LMWH注射液（深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字H20060191，1.0 mL/5 000 IU）5 000 IU治疗，每天1次，皮下注射，连续治疗2周。

1.3 观察指标

（1）临床疗效：记录患者妊娠结局，包括早产、足月产、活产和流产。其中活产率=（早产+足月产）/（早产+足月产+流产）×100%。（2）肝功能：治疗前后抽取两组患者肘静脉血5 mL，离心处理后留下血清，将1/2份血清使用全自动生化分析仪检测患者谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST） 水 平。（3） 凝 血 指 标 ：将 剩 余血清使用电化学发光全自动免疫分析仪检测纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、部分凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，APTT）和血浆组织纤溶酶原激活因子（tissue plasminogen activator，t-PA）水平。（4）不良反应，包括过敏、癫痫、胃肠道反应等。

1.4 统计学方法

使用SPSS 19.00统计学软件，年龄、肝功能指标和凝血指标等计量资料以（）表示，进行t检验；不良反应和早产、足月产、活产和流产等计数资料以n（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗组患者早产率9.09%，低于对照组（P＜0.001），足月产率72.72%，高于对照组（P＜0.001）；而活产率和流产率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组患者肝功能指标比较

治疗后，两组患者ALT和AST水平较治疗前升高，且治疗组患者ALT和AST水平高于对照组（P＜0.001），见表2。

表2 两组患者肝功能指标比较（IU/L，）

表2 两组患者肝功能指标比较（IU/L，）

组别 例数 ALT AST治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 42 18.62±1.03 20.17±2.03 16.58±3.25 17.96±2.63治疗组 44 18.69±1.05 23.81±2.06 16.54±3.29 21.84±2.62 t值 - 0.415 8.252 0.036 15.247 P值 - 0.697 ＜0.001 0.921 ＜ 0.001

2.3 两组患者凝血指标比较

治疗后，两组患者APPT较治疗前升高，FIB和t-PA水平较治疗前下降；且治疗组患者APPT水平高于对照组（P＜0.001），FIB和t-PA水平低于对照组（P＜0.001），见表3。

表3 两组患者凝血指标比较（）

表3 两组患者凝血指标比较（）

组别 例数 APTT（s） FIB（g/L） t-PA（U/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 42 31.74±4.12 32.98±3.26 2.79±0.32 2.51±0.87 0.52±0.01 0.42±0.08治疗组 44 31.73±4.16 35.74±3.29 2.74±0.36 2.06±0.86 0.53±0.02 0.36±0.07 t 值 - 0.024 11.874 0.369 4.917 0.029 7.120 P值 - 0.992 ＜ 0.001 0.719 ＜ 0.001 0.990 ＜ 0.001

2.4 两组患者不良反应比较

治疗组患者过敏1例、癫痫2例、胃肠道反应1例，不良反应总发生率为9.09%，对照组过敏3例、癫痫4例、胃肠道反应7例，不良反应总发生率为33.33%，组间比较，差异具有统计学意义（χ2=7.542，P=0.041＜0.05）。

3 讨论

复发性流产通常是指连续2次或以上的流产，其中30%的患者与自身免疫状态、血栓形成前状态有关[5-6]。高凝状态是指患者机体血中促聚集以及促凝因子增加，抗聚集以及纤溶生理机制受损，导致血液更易凝固，是复发性流产的一个高危因素。孕妇高凝状态，易形成胎盘血管内微血栓、导致胎盘微循环障碍，胚胎无血供或血液灌注量明显下降，增加胎盘梗死脱落的风险，最终引发流产。因而对复发性流产孕妇高凝状态进行积极干预，在降低流产率上具有重要意义[7]。既往报道发现，复发性流产患者肝功能和凝血功能异常，会导致早产率和流产率显著增加，给患者带来巨大的生理和心理压力[8]。目前，关于复发性流产抗凝研究较多，传统治疗依据是患者黄体功能不足和HCG不足，导致雌激素和孕激素降低，进而引起流产，因此给予黄体酮联合HCG治疗，但总体有效率仅有30%～40%，疗效不佳[9-10]。

LMWH是在临床主要用于抗凝的低分子量肝素混合物，由普通肝素解聚制备而成，在拮抗凝血酶的同时，能够阻断凝血因子与钙离子结合，从而有效抑制血栓形成，同时不影响内源性凝血，也不会增加出血风险[11]。LMWH分子量在3 000～5 700，其与抗凝血酶Ⅲ因子发生反应复合物后，对Ⅹa、Ⅱa等凝血因子活性具有选择性抑制作用，起到快速且持续抗栓抗凝的疗效机制；且抑制Ⅱa因子作用弱，大大降低了孕妇的出血风险。此外，LMWH对机体的滋养细胞分裂增殖具有促进作用，有利于胚胎丛密绒毛膜与子宫底蜕膜融合；同时LMWH具有抑制补体激活、异常免疫反应和免疫抗体形成作用，进而避免母体胎儿排斥反应[12-13]。本研究发现，接受LMWH治疗的治疗组患者早产率较基础治疗的对照组低（9.09%vs. 54.76%），足月产率较高（72.72%vs. 28.57%）（P＜0.001）。分析原因是，LMWH可以抑制补体过度激活导致的局部炎症因子损伤，滋养子宫动脉血保护胎胚的正常发育，从而提升了足月产率，减少了早产风险。

近年来，研究表明，LMWH除了抗凝作用外，LMWH还促进滋养细胞的增殖、入侵和分化，抑制滋养细胞的凋亡，保护血管内皮，并促进胎盘形成[14]。本研究治疗组患者肝功能和凝血功能较对照组好转。分析原因是，LMWH能稳定凝血功能，促使纤维系统激活，从而降低脱模微血管血栓形成风险，降解已经形成的血栓。LMWH相较其他药物而言，对机体影响小，亲和性强，生物利度高，因此不良反应少[15-16]。子宫动脉血流灌注量减少和动脉血管狭窄与血栓形成有关，积极解除血栓，扩张血管，有利于恢复子宫动脉血流灌注，为胎囊健康成长提供基础条件[17]。LMWH所具有的抗凝作用能扩张子宫动脉血管腔，溶解血栓，促使血流灌注，进而治疗复发性流产[18]。

与其他肝素相比，LMWH作为抗凝剂具有更高的安全性，但孕期血液学变化也是增加LMWH药物不良反应的不利因素，因此，监测服用LMWH是否出现出血、紫癜性皮疹、血小板减少和骨质疏松症等药物不良反应仍是十分必要的。Monien等[19]研究报告表明，LMWH在不明原因复发性流产患者的治疗期间，未出现严重的不良反应。Yuskel等[20]报告显示，在接受LMWH治疗的参与者中，孕产妇和新生儿不良反应与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。Xu等[21]在一项关于LMWH对不明原因复发性流产临床疗效观察中，接受LMWH治疗的孕妇报告药物不良反应的发生率为23.33%，与对照组的20.0%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究治疗组患者不良反应率（9.09%）低于对照组（33.33%）（P＜0.05），表明LMWH的半衰期更长，剂量-反应关系更稳定，安全性更好。

综上所述，LMWH用于治疗复发性流产患者，能明显提升疗效，可能通过减少子宫动脉血流的增加和增加子宫灌注，改善肝功能，进而在改善RSA患者的妊娠结局方面发挥重要作用。