纳米材料在抗菌药物载体方面的研究进展

李勃，庄冬生综述，鲁鑫审校

（1.天津市第一中心医院中西医结合科，天津 300192；2.解放军疾病预防中心，北京 100071；3.解放军总医院第五医学中心普通外科，北京 100071）

在过去的几十年里，抗生素治疗细菌感染取得了巨大的成功。一般情况下，抗生素依托全身体液系统弥漫扩散，以清除体内的致病菌。另外，它们也被靶向运送至感染部位例如肺部、肝脏或者脑脊液等，在感染部位达到有效药物作用浓度。最近，感染部位靶向抗菌治疗越来越受到重视，主要是由于其最大限度地减少药物全身暴露和产生潜在细菌耐药性。

近年来，纳米技术的进步，特别是纳米药物载体的发展，在医学和卫生保健领域得到了越来越广泛的应用。纳米药物载体能够增强药物的溶解度，调节药物释放特性，将药物分子递送到靶标，同时传递多种药物。由于这些独特的优势，纳米药物载体能够提高药物的药代动力学和药物有效载荷，提高抗生素的生物利用度和治疗效果，有助于药物分子避免生物降解，并减少不良反应。纳米药物载体已经被批准用于临床，包括治疗感染、肿瘤等。与此同时，负载抗生素纳米药物载体的研究越来越多，许多载体已处于临床试验阶段。

近年来，利于感染部位靶向治疗的纳米药物载体被广泛的研究。纳米药物载体的主要优点是体积小、比表面积大、可功能化修饰、对疏水性和亲水性药物分子的适应性、在生理溶液中的高稳定性以及治疗部位的靶向性。纳米药物载体可对抗菌药物靶向递送并维持抗菌药物的浓度，通过吞噬细胞胞吞，将抗菌物质带入真核细胞，从而杀灭细胞内的病原体，以上特点使其成为有前途的抗菌药物载体。据报道纳米药物载体包括金属纳米药物载体（如银和金）、聚合物纳米药物载体和脂质体等，本文综述几种常用的纳米药物载体及其在抗感染治疗中的应用[1-2]。

1 金属纳米药物载体

金属纳米颗粒，如纳米银（AgNP）和纳米金（AuNP），不仅表现出潜在的固有抗菌性能[1]，而且还具有作为抗菌药物载体的潜力。研究通过纳米银和纳米金球形粒子负载氨苄西林，观察能否增强杀灭耐药细菌的功效，最终对AuNP-和AgNP-氨苄西林耦联物进行了大肠杆菌、霍乱弧菌、耐多药细菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌分离物进行检测分析。结果表明纳米金/银颗粒与氨苄西林结合均为强效广谱杀菌剂[1，3]。金纳米粒只有在负载抗生素时才具有抗菌作用。此外，银纳米粒对革兰阳性和革兰阴性细菌均表现出固有的抗菌活性。功能化修饰增加了AgNP的抗菌能力，其在4μg/L浓度下迅速杀死耐氨苄青霉素大肠杆菌和铜绿假单胞菌。

在最近的一项研究中，Hassan等[4]报道了万古霉素与带有磁性纳米药物载体结合显著增加了对万古霉素耐药细菌的抗菌活性，包括金黄色葡萄球菌和粪肠球菌。此外，载体表面较高的药物密度增强了对细菌的亲和性，可在2 h内迅速渗透细菌细胞壁，而游离万古霉素则无此效果。Yang等[5]成功地研发了负载庆大霉素的介孔硅纳米药物载体，该纳米药物载体表面涂有脂质双层膜，包裹着固定的细菌靶向肽，靶向感染部位进而清除胞内的金黄色葡萄球菌。在耦联物中，脂质物质在介孔二氧化硅纳米颗粒到达受感染的哺乳动物细胞之前，充当了阻止庆大霉素释放即封堵剂的作用，到达感染部位后脂质物质被感染部位的细菌毒素降解，释放出能迅速杀死细菌的抗生素。结果表明，负载庆大霉素的介孔硅纳米药物载体在体外细胞和小鼠体内模型中均有效地清除了金黄色葡萄球菌。这种纳米药物载体的优点有生物相容性好、孔道可控、稳定性高，可以将细胞内细菌杀死[5]。

2 聚合物纳米药物载体

近年来，聚合物纳米药物载体已成为对抗病原微生物耐药性的潜在的新型抗菌剂[6-7]。事实上，这种纳米药物载体不仅具有固有的抗感染特性，而且还能作为抗菌药物的载体。聚合物纳米粒子（NPs）表现出独特的特性如[1，8]：结构稳定，能够均一化合成;通过改变聚合物、表面活性剂和溶剂的长度，可以很容易地调整粒子特性（如尺寸、zeta电位和药物释放特性）。其表面含有能被抗菌素或病原体靶向配体化学修饰的功能团。Zhang等[8]成功开发了一个聚（环氧乙烷）聚合体PEO-PCL负载的NP系统，成为细胞内抗人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂载体。有研究检测了NP在THP-1人单核/巨噬细胞（Mo/Mac）细胞系体外细胞的摄取和分布，结果表明，包覆在PEO-PCL NPs中的细胞内药物浓度明显高于水溶液中相同抗菌药物的浓度[9]。证明PEO-PCL NPs是Mo/Mac细胞中抗菌药物胞内传递的通用载体。

在另一项研究中，研究者使用天然聚合物藻酸盐NP，把其作为一线抗结核药物（ATDs）的传递系统，包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇[1]。结果表明，海藻酸钠具有较高的药物负载率。在结核分枝杆菌H37Rv感染小鼠体内进行的药代动力学研究表明，与游离的ATDs相比，海藻酸钠单次口服给药可增强包膜药物的相对生物利用度。经过15 d的治疗，药物包裹的海藻酸钠能完全清除感染小鼠肺、肝、脾中的细菌[10]。

3 脂质体

脂质体自1965年首次被描述为潜在的药物载体以来，已成为治疗癌症和感染等多种疾病的有效药物载体[11]。它是一个或几个同心脂质双层的球形囊泡。脂质体作为抗生素载体已被越来越多地研究用于攻克耐药菌。有研究将多黏菌素B加载脂质体，脂质体由1，2-二棕榈酰甘油酯-3-磷胆碱和胆固醇（2∶1）组成。此脂质体多黏菌素B在大鼠肺部感染模型中与P.aeruginosa进行了比较，发现与游离药物相比，脂质体多黏菌素B显著降低了肺部细菌计数[12]。此外，脂质体多黏菌素B延长了药物在肺中的滞留，从而增强了药物的抗菌活性[13]。在另一项研究中，Alshamsan等[14]将青霉素G封装在阳离子脂质体中，脂质体由二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、胆固醇和二甲基铵乙烷氨基甲酰胆固醇组成，目的是靶向金黄色葡萄球菌的生物膜。在低药物浓度和短时间暴露的情况下，该脂质体系统显著增强了抗生素抑制金黄色葡萄球菌生物膜的生长。

4 碳基纳米药物载体

碳基纳米结构如碳纳米管、富勒烯和石墨烯，由于其独特的物理化学性质，显示出强大的抗菌作用。它们对细菌产生活性氧和自由基造成物理/机械损伤，从而产生抑菌和杀菌作用[15]。碳纳米管和氧化石墨烯NPs由于具有侵入细菌包膜的能力被认为是潜在的抗菌药物载体。一项研究中，将抗生素头孢氨苄连接在多壁碳纳米管上，获得的耦联物对革兰阴性菌（P.aeruginosa和E.coli）和革兰阳性菌（S.aureus和枯草芽孢杆菌）的抗菌和抗黏附活性高于单独使用多壁碳纳米管[16]。有研究合成了两性霉素B和多壁碳纳米管/单壁碳纳米管之间的两个耦联物[17]。预期的结果是限制其水溶性差而产生的不良影响，改善治疗指标，提高对耐药菌株的杀灭效果。在另一项研究中，Jiang等[18]将四环素掺入聚乙烯亚胺修饰的氧化石墨烯（pGO）中，形成了pGO-四环素纳米结构。负载四环素的pGO对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抗菌活性进行了评价，并与单独pGO和四环素的抗菌活性进行了比较。pGO未见抗菌活性，而pGO-四环素纳米药物载体对两种菌株的最低抑菌浓度（MIC）值比四环素低4倍。进一步的研究表明，pGO与四环素具有协同作用。pGO纳米薄片可以诱捕和破坏细菌，释放后四环素可以作用于菌体核糖体靶标。

5 展望

细菌耐药已经成为全球公共卫生难题，尽管在过去的几十年里已经做了很多努力，但研究人员仍然没有找到规避细菌耐药性的理想ATBs。近年来，纳米药物载体负载ATBs可以通过特定的识别途径，准确到达感染部位，增强药物的抗菌活性。这些纳米药物载体负载ATBs不仅具有对抗目标病原体的抗菌活性，也可以限制细菌耐药性的产生和减少药物的不良反应。纳米药物载体有望成为靶向递送药物到达感染部位，增强抗菌活性，解决细菌耐药的可行方案，在放大传统抗生素的药效的同时提高对耐药菌的有效清除。例如PLGA纳米可以提高ATDs（利福平、吡嗪酰胺、异烟肼）在肺和感染肺泡巨噬细胞中的生物利用度[7]。但纳米载药系统在应用推广方面还面临着生产成本高、系统自身缺陷、安全性等诸多问题需要攻克[19]。