序贯疗法治疗结节囊肿型痤疮的疗效观察

卜晓琳，张玲玲，邬思远，赵文琪

上海市浦东新区公利医院，上海 200135

痤疮是一种与青春发育有关的慢性炎症性损毁性皮肤病，对患者外观、心理等均造成不良影响。重度痤疮对患者容貌及生活质量造成的影响更加严重，治疗需求也更高。临床中与痤疮治疗相关的研究众多，治疗方法也较多。近年来，探索有效的联合治疗方式成为临床研究的重点。如5-氨基酮戊酸光动力疗法(ALA-PDT)联合米诺环素[1-2]、ALA-PDT联合果酸[3]、口服异维A酸联合水杨酸[4]，效果均优于单一治疗。本研究探讨分三阶段序贯使用ALA-PDT、多西环素、异维A酸及化学换肤治疗结节囊肿型痤疮的临床疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2020年9月—2021年9月在我院诊断为结节囊肿型痤疮患者，按照就诊顺序随机分为序贯组及对照组。入选标准:①年龄≥16岁，性别不限；②符合痤疮诊断标准，按照Pillsbury分类法，属于Ⅵ级的痤疮患者[5]，除有粉刺、炎性丘疹外，还有结节、囊肿或瘢痕；③血常规、肝肾功能正常,且无系统性疾病或伴有其他炎症或肿瘤；④知情同意，能坚持疗程和定期复诊，治疗期间严禁接受其他疗法。排除标准:①妊娠或哺乳期女性，或者没有采取充分避孕措施的育龄期女性;②伴发严重系统性疾病或近期体检有异常指标者;③4周内有口服或外用抗生素、性激素、糖皮质激素等药物治疗者，6个月内接受过维甲酸类药物治疗者；④对四环素类药物过敏者；⑤面部过敏性皮炎或光敏感者。

1.2 治疗方法

序贯组采用三阶段“序贯疗法”。第一阶段：ALA-PDT联合口服抗生素。治疗前对有窦道流脓者用0.2%甲硝唑溶液冲洗。将5-氨基酮戊酸(ALA)粉剂(上海复旦张江生物医药股份有限公司)和温敏凝胶基质配制成5%～10%浓度胶液，均匀涂于皮损，塑料薄膜封包1～2 h，避光。采用波长(633±6)nm，60～80 mW/cm2红光(重庆德马光电技术有限公司，Derma450-633)照射20 min。每2周1次，痊愈或结节囊肿消退后随即停止治疗，共治疗3次。同时口服盐酸多西环素肠溶胶囊(永信药品工业有限公司)，每晚1次，每次100 mg，连续6周。第二阶段：化学换肤联合口服异维A酸。30%水杨酸(博乐达生化科技有限公司)涂于面部皮损处，手法打圈状轻轻按摩10～15 min，直至红色丘疹处出现“白霜”样终点反应，每2周1次，共3次。同时口服异维A酸胶囊(上海信宜延安药业有限公司)，每天2次，每次10 mg，连续4周，随后改为每晚1粒。第三阶段：继续口服异维A酸，每晚1粒，连续4周。对照组口服异维A酸胶囊每天2次，每次10 mg，连续4周，第5周开始改为每晚1粒，再连续12周。两组患者治疗期间均外用复方多粘菌素B(浙江日升昌药业有限公司)，每天2次，直至达到痊愈标准。同时少食甜腻食物及奶制品，多吃蔬菜水果，忌挤压搔抓皮疹，保持心情舒畅，纠正便秘，保证充足休息和睡眠。

1.3 疗效评价

1.3.1 观察指标 患者治疗前及治疗后第2、4、6、8、10、12、16周随访时，采用同一Canon数码相机对患者皮损进行拍照，由一名未参与研究的皮肤科医生对皮损进行评分，计算皮损数，评估临床疗效，并详细记录不良反应。采用痤疮综合分级(global acne grading system,GAGS)评分系统进行评估[6]，将痤疮好发部位分为6个区。Ⅰ区：前额(2);Ⅱ区：右颊部(2);Ⅲ区：左颊(2);Ⅳ区：鼻部(1);Ⅴ区：下颌区(1);Ⅵ区：胸及上背(3)。括号内为不同分区的因素分值。计算每个区域皮损分值(原则是炎症反应最严重的皮损决定该区的分值)。0分：无皮损；1分：1个粉刺；2分：1个丘疹；3分：1个脓疱；4分：1个结节。该区分值=因素分值×皮损分值。各不同分区总分之和为综合分值，根据综合分值大小将痤疮分级为轻度(1～18分)、中度(19～30分)、重度(31～38分)、特重(>39分)。

1.3.2 疗效判定标准 临床疗效根据疗效指数分为痊愈、显效、好转和无效。疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。痊愈为皮损积分减少≥90%；显效为皮损积分减少60%～89%；好转为皮损积分减少20%～59%；无效为皮损积分减少<20%或加重。有效率=痊愈率+显效率。

1.3.3 安全性分析 详细记录每次治疗时、治疗后和随访时瘙痒、疼痛、水肿性红斑、色素沉着、脱屑、皮损加重、糜烂、结痂等不良反应及其发生、维持和消退时间、严重程度、采用措施与转归情况等。

1.4 统计学分析 采用SPSS 13.0软件对数据进行处理，计量资料以表示，两组间GAGS评分比较采用t检验，两组有效率比较采用2检验或Fisher精确概率法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗结果

经过三阶段治疗后，两组患者GAGS评分见表1，疗效比较结果见表2。经第一阶段治疗2、3次后，序贯组有效率分别为9.09%、22.73%；对照组有效率为0、4.76%，序贯组疗效均高于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。经第二阶段治疗1、2、3次后，序贯组有效率分别为50.00%、90.90%、100%；对照组有效率为23.81%、42.86%、66.67%，序贯组疗效均高于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。经第三阶段治疗后，序贯组有效率保持100%；对照组有效率为85.71%，序贯组疗效高于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。两组患者治疗前后情况见图1。

表1 两组患者治疗前后GAGS评分比较 (mean±SD)Table 1 Comparison of the GAGS scores between the two groups before and after the treatment (mean±SD)

2.2 不良反应

序贯组第一阶段ALA-PDT治疗后:21例患者出现暂时性疼痛、红肿、干燥、脱屑,3例出现少量点状糜烂和/或渗出，使用医用保湿剂冷喷、冷敷可明显缓解；2例出现反应性痤疮,均3～7 d消退；1例出现面部色沉，1个月左右消退；1例聚合性痤疮患者，首次红光照射时疼痛明显，当晚仍十分剧烈，服用非甾体抗炎药缓解。第二阶段化学换肤治疗时:20例患者治疗时有局部轻微刺痒感，局部吹风扇可缓解；5例患者治疗后出现细小脱屑，2～3 d好转。第三阶段：唇粘膜干燥表现较突出，全面部皮肤干燥表现不明显。对照组患者：21例均伴唇粘膜干燥，15例伴面部皮肤干燥，加强润肤，异维A酸减量后皮疹好转；1例患者发生唇炎，外用弱效糖皮质激素5 d，皮疹好转；1例患者月经延迟1次，异维A酸减量后月经恢复正常。

表2 两组患者疗效比较 (例)Table 2 Comparison of the efficacy between the two groups (Case)

图1 两组患者治疗前后临床图片Figure 1 Clinical pictures of the patients before and after the treatment.

2.3 随访结果

随访半年期间，序贯组有4例失访，其余18例均未复发或明显改善(100%)。对照组显效及痊愈的18例中有3例失访，半年期间未复发或明显改善者11例(73.33%,11/15)。序贯组复发率低于对照组，差异有统计学意义(2=5.46，P<0.05)。

3 讨论

结节囊肿型痤疮也称重度痤疮，表现为深在性脓疱、结节、囊肿及瘢痕，常伴有粉刺、丘疹，严重损害患者容貌。常规治疗方法有口服异维A酸，但单独使用起效慢，对于深在性囊肿和窦道存在抵抗性，易使患者失去信心，依从性差。口服抗生素治疗痤疮有效率达46%～67%，但长期服用存在细菌耐药性问题[7-8]。ALA-PDT起效快，疗效肯定，但存在短期皮肤屏障功能受损、色沉等不良反应[9]。

本研究第一阶段采用ALA-PDT联合口服多西环素，发挥迅速控制皮损的作用。ALA-PDT是通过将5-氨基酮戊酸(ALA)涂在皮肤上，被光激活后破坏吸收了ALA的细胞从而达到治疗效果。新陈代谢旺盛的细胞会优先选择性吸收ALA，经过一系列酶促反应生成大量原卟啉Ⅸ。原卟啉Ⅸ被激活后，生成活性氧，损伤皮脂腺细胞，抑制皮脂过度分泌，调节免疫与炎症反应，抑制痤疮丙酸杆菌过度增殖[10]。这一系列反应对于以炎症为主的结节和囊肿更具针对性。同时，ALA-PDT还可预防和减少结节、囊肿消退后遗留的疤痕[11]。其主要不良反应有疼痛、结痂、红斑和色沉，但多为轻度，总体可耐受，未发生因此而终止治疗的情况。多西环素作为四环素类药物，可抑制痤疮丙酸杆菌、抑制中性粒细胞趋化[12]，其亚抗微生物剂量可以更好地发挥四环素类药物的抗炎特性[11,13]。但鉴于抗生素耐药性的增加，不推荐其进行单一治疗，并且尽量控制在短时间内使用，以降低耐药风险[11,14]。考虑到ALA-PDT副反应以及抗生素耐药性问题，本研究将两者短期联合应用，既可充分发挥效果，又可减少使用频率和使用剂量。

22例患者经过第一阶段治疗后，结节和囊肿明显消退，但仍有炎性丘疹和粉刺存在，为巩固疗效、减少复发率，第二阶段转换为口服异维A酸联合化学换肤。异维A酸可减少皮脂分泌，控制异常角化、抑制痤疮丙酸杆菌和抗炎[15]。化学换肤可抑制毛囊导管开口处角化过度，溶解易复发的粉刺、微粉刺以防止其向炎症化发展[17]。同时降低花生四烯酸途径的活性而减少病灶周围炎症反应[16]，淡化由ALA-PDT引起的色沉。异维A酸与30%水杨酸联合，未见色沉加重或新发色沉。

第三阶段口服低剂量异维A酸维持，使药物达到一定的累计剂量以减少复发和再治疗。如此低剂量和低累积剂量的异维A酸，有利于将其相关副作用降到最低，从而提高患者的耐受性和满意度[18]。

上述三阶段的转换治疗，起到了全面且积极的治疗效果，既消退炎症反应、调节免疫，又抑制痤疮丙酸杆菌、抑制角化过度，实现了针对痤疮关键病理生理因素的全覆盖[19]。对于结节囊肿型痤疮的临床有效率高于对照组，证明该方案临床有效。随访半年中，患者均未复发，说明远期效果也令人满意。

综上所述，本研究联合多种治疗方法序贯治疗结节囊肿型痤疮，可针对治疗过程中痤疮严重程度以及皮疹类型和特点的转变，达到优势互补的作用，快速起效，疗效好，不良反应减少，值得临床推广。