PET 分子探针在类风湿关节炎中的研究进展

张依凡 朱星星 汪世存 谢强

中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）核医学科，合肥 230001

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种临床诊疗中较常见的、病因不明的自身免疫性疾病，以慢性、侵蚀性关节滑膜炎为主要临床特征，该病起病隐匿、病情反复，最终导致关节畸形甚至功能丧失，严重影响患者的生活质量。RA 的早期诊断是患者获得早期治疗进而避免致残的关键，特别是对于那些具有预后不良高危因素（如疾病活动性高、存在自身抗体以及早期关节损伤）的患者[1]。

影像学检查一直是辅助诊断RA 的有效手段。1987 年，美国风湿病学院就报道了X 射线平片可发现受累关节的骨畸形、侵蚀性骨病、骨质疏松和软骨丢失等骨质改变[2]，而这些表现通常表明患者已处于关节炎晚期。近年来，超声和MRI 越来越多地用于亚临床滑膜炎和其他软组织变化的诊断，如腱鞘炎、骨髓水肿等，这些变化在病程中比骨质变化更早出现，因此超声和MRI 能较X 射线平片更早地诊断RA[3]。PET 是一种将放射性分子探针引入人体，并通过体外探测显像反映体内细胞和分子水平的功能和代谢状态的影像学方法。PET 显像现已广泛应用于多种疾病的诊断与鉴别诊断、病情的判定、疗效的评估等，尤其是在肿瘤学领域。

RA 滑膜在细胞成分上与健康滑膜大不相同，早期标志性表现为衬里层细胞增生肥大，大量炎症细胞浸润和新血管生成，临床上称之为血管翳。这些细胞变化的出现早于结构变化，因此PET 在细胞水平上的显像能力使其成为评估滑膜炎的一种潜在的、高度灵敏和高度特异的检查手段。PET 通过定量分析对炎症程度进行判定，也可作为早期监测患者治疗反应的方法，为治疗方案的升级或改变提供依据。PET 可以通过阳性显像明确患者滑膜中存在的治疗靶点，为其提供个性化治疗方案。此外，PET 的另一显著优势是可以通过一次显像显示全身关节情况，更有利于病情进展的评估。本文就目前PET 分子探针在RA 临床应用中的研究进展进行综述，着重总结PET 分子探针在亚临床关节炎诊断和疗效评估中的应用，旨在为RA 的诊断提供思路。

1 PET 分子探针在RA 中的应用

1.1 细胞代谢类

18F-FDG 是一种葡萄糖类似物，于1979 年首次使用，是目前应用最为广泛的PET 分子探针，可显示对葡萄糖需求量高的细胞，主要用于肿瘤学领域，包括肿瘤良恶性的鉴别、恶性肿瘤的分级和分期、疗效的评估等。18F-FDG PET 对肿瘤周围炎症的识别显示了其在炎症疾病评估方面的潜力[4]。因此，18F-FDG PET 在临床诊疗中也可以用于炎症疾病（如血管炎、心肌炎及关节炎）的诊断，其既可以排除恶性肿瘤的可能，也可以评估疾病的受累范围、程度和活动性[5-6]。18F-FDG 通过葡萄糖转运体进入细胞内，被己糖激酶磷酸化生成6-磷酸-FDG，因无法继续参与糖酵解途径而滞留在细胞内[7]。高糖酵解细胞表面会过表达葡萄糖转运体，因此18F-FDG 会聚集在细胞糖酵解活性增强的区域，从而勾画出炎症区域，这在滑膜炎中也同样适用。

1995 年，Polisson 等[8]首次报道了RA18F-FDG PET 显像研究，结果显示，疾病活动期的腕关节18F-FDG 代谢明显增高，病变的SUVmax与临床表现具有明显的相关性；对其中1 例患者行药物治疗后14 周再次行腕关节18F-FDG PET 显像，结果显示，治疗后病变的SUVmax较治疗前明显降低，并且与关节肿胀和压痛程度减低、红细胞沉降率和总体评估分数减少相关。随后的研究结果进一步支持了18F-FDG 在早期诊断滑膜炎方面的效用，此外还证明了其在评估临床各类抗风湿药物治疗反应方面的能力[9]。但是，18F-FDG PET 进行炎症显像具有一定的局限性。因为18F-FDG 不是炎症的特异性示踪剂，如果ROI 邻近高代谢区（如心脏和大脑），可能会产生假阳性结果。另外，剧烈运动、体内血糖水平及治疗RA 的免疫抑制药物的使用都会影响18F-FDG PET 在炎症中的诊断，导致假阳性或假阴性结果[10]。

1.2 细胞膜磷脂代谢类

胆碱是细胞膜的重要组成成分磷脂酰胆碱生物合成的前体[11]。增殖期细胞的胆碱转运和磷酸化水平高于静止期细胞，其对胆碱的需求更高。RA 的主要组织学特征是滑膜增生，滑膜的增殖性变化促进了膜的合成，从而增加了对磷脂的需求，因此细胞膜磷脂代谢类示踪剂11C-胆碱可用于识别滑膜炎和量化炎症程度。Roivainen 等[12]对10 例关节炎患者行11C-胆碱和18F-FDG PET/CT 显像，并对病变关节行MRI 检查，结果显示，其中2 例RA 患者的病变关节对11C-胆碱和18F-FDG 的摄取均高于正常关节，且SUVmax与MRI 测量的关节肿胀程度存在一定的相关性。

1.3 细胞增殖类

18F-脱氧胸腺嘧啶核苷（fluorothymidine，FLT）是一种反映细胞代谢增殖的放射性示踪剂，常用于观察肿瘤细胞的增殖情况，临床上也用于验证治疗药物的疗效[13]。18F-FLT的SUV 与反映细胞增殖活跃程度的免疫组织化学标志物增殖细胞核抗原Ki-67 之间存在明显的相关性[14]。2013 年，Fuchs 等[15]探讨了18F-FLT 检测关节炎模型不同阶段体内细胞增殖的可行性，结果显示，动物模型踝关节和前爪的Ki-67免疫组织化学染色结果与活体18F-FLT PET 结果有很强的相关性，18F-FLT PET/MRI 显像可以精准定位炎症病变是位于骨骼还是软组织，这提示18F-FLT PET 可以作为关节炎模型细胞增殖的一种无创性检测方法。

1.4 受体靶向类

1.4.1 巨噬细胞靶向类

RA 滑膜有多种炎症细胞浸润，在这些炎症细胞中，活化的巨噬细胞在RA 的发展中起着关键作用[16]。以巨噬细胞为靶点的PET 显像有望成为一种高度灵敏的滑膜炎显像方法。转运蛋白（translocator protein，TSPO）曾被称为外周型苯二氮卓类受体（PBR），其是一种普遍存在的、位于细胞线粒体外膜上的、相对分子质量为18 000 的蛋白，其在结构和功能进化上具有高度的保守性。TSPO 在中枢神经系统的神经胶质细胞内表达，早已被应用于中枢神经系统疾病的研究。近年来，在外周组织中发现了活性巨噬细胞能够高表达TSPO[17]，因此TSPO 也被用于某些炎症疾病的诊断。

TSPO PET 第一代示踪剂11C-PK11195 应用于RA 的研究结果初步证实了病变关节对11C-PK11195 的摄取比未受累的关节高[18]。后续研究结果显示，11C-PK11195 SUVmax可定量RA 的程度，并可能对疾病恶化有预测价值[19]。但11C-PK11195 具有技术上的局限性，其临床应用受到高血浆蛋白结合率、亲脂性和关节旁较高本底的限制。第二代TSPO 配体的研发克服了这种局限性，其在神经炎症中得到了广泛的应用[20]。目前，应用于关节炎的第二代TSPO配体只有临床前的数据。在啮齿类动物关节炎模型中，第二代TSPO 配体11C-DPA-713 和18F-DPA-714 在膝关节炎症中的浓聚比11C-PK11195 明显增多[21]；N-苄基-N-甲基-2-[7,8-二氢-7-(2-18F-氟乙基)-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-基]乙酰胺（N-benzyl-N-methyl-2-[7,8-dihydro-7-(2-18F-fluoroethyl)-8-oxo-2-phenyl-9H-purin-9-yl]acetamide, FEDAC）PET 显 像研究结果显示，病变关节恶化前即可出现18F-FEDAC 摄取，后续研究结果显示，18F-FEDAC 高摄取的关节比低摄取的关节对依那西普的治疗反应更好，这提示18F-FEDAC PET对RA 的恶化和TNF 拮抗剂治疗的有效性有预测作用[22]。Tang 等[23]发现与18F-DPA-714 结构相似的18F-VUIIS1008 与TSPO 的亲和力是前者的36 倍多；在18F-VUIIS1008 结构基础上进行进一步修改，开发的一种新的TSPO 配体VUIIS1018A与TSPO 的结合亲和力比前两者均高得多[24]，其可能成为更理想的炎症示踪剂。但第二代示踪剂与靶点结合的亲和力受TSPO 单核苷酸多态性的影响[25]，因此在定量分析PET 数据时需要考虑到TSPO 的基因型。18F-GE-180（氟尿酰胺）是为弥补第二代示踪剂对部分基因型TSPO 配体亲和力不足的问题而研发出的第三代TSPO 靶向示踪剂，研究结果显示，18F-GE-180 在炎症区域的摄取更高、非特异性结合更低、放射性代谢物对脑代谢的影响更小，并且与11C-PK11195 和18F-DPA-714 相比，该示踪剂显示出更好的显像特性[26]。

1.4.2 B 细胞靶向类

目前，RA 的确切发病机制尚不清楚，但B 细胞在炎症发生的过程中起着重要作用。抗CD20 阳性B 细胞靶向药利妥昔单抗（rituximab）是一种治疗RA 的有效药物[27]。124I-rituximab 显像能反映病变部位CD20 的表达水平，提供一种定位炎症的可视化诊断方法。Tran 等[28]对5 例活动期RA 患者进行124I-rituximab PET 全身检查，结果显示，50%的关节中有示踪剂摄取，但显像阳性的部分关节没有出现肿胀或疼痛，这提示亚临床滑膜炎的可能。

1.4.3 内皮细胞靶向类

新生血管生成是由原有的血管系统形成新的毛细血管，是RA 滑膜组织增生的必要条件，在RA 的发病机制中起着关键作用。内皮细胞对新生血管的生成至关重要[29]。

PET 示 踪 剂68Ga-精 氨 酸-甘 氨 酸-天 冬 氨 酸（Arg-Gly-Asp，RGD）靶向结合整合素αvβ3，后者是一种跨膜异二聚体受体，主要在血管内皮细胞上表达，介导细胞黏附，是RA 血管生成的关键标志物，并被作为RA 的治疗靶点[30]。有研究结果显示，20 例RA 患者接受全身68Ga-（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）2（PRGD2）和18F-FDG PET 显像，68Ga-PRGD2和18F-FDG 在受累关节滑膜处积聚，而周围骨骼肌对68Ga-PRGD2的摄取远低于18F-FDG[31]。68Ga 的获取依赖Ge-Ga 发生器，而发生器需要定期更换，由此造成的不便限制了其在临床中的广泛应用。18F-PRGD2的出现克服了这一限制。18F-PRGD2对抗血管生成治疗疗效的预测价值已在肿瘤模型中得到验证[32]，但尚未见其在RA 中应用的报道。

血管黏附蛋白1 是内皮细胞的跨膜分子，介导白细胞向炎症部位的转运，在炎症早期起着重要作用。唾液酸结合的免疫球蛋白样凝集素9（sialic acid-binding immunoglobulinlike lectin-9，Siglec-9）是血管黏附蛋白1 的配体。68Ga-DOTASiglec-9（DOTA 为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸）与血管黏附蛋白1 特异性结合可以达到炎症显像的目的[33]。2020 年，Viitanen 等[34]首次报道了68Ga-DOTA-Siglec-9 在人体内的研究，结果显示，68Ga-DOTA-Siglec-9 PET/CT具有检测早期RA 的价值。68Ga-DOTA-Siglec-9 是一种很有前景的PET 示踪剂，可用于RA 等炎症疾病的显像。

1.5 骨代谢类

软骨及骨的侵袭性破坏是RA 的主要特征之一。因此，骨代谢类示踪剂显像是一种检测关节炎症的潜在、有效的方法。18F-NaF 进入体内后分解为Na+和18F-，18F-被红细胞转运，与骨组织中的羟基离子发生离子交换形成氟磷灰石而被体外探测，因此，18F-NaF 可用于诊断RA 的骨质改变[35]。

2016 年的一项研究对12 例RA 患者在生物治疗开始前行18F-NaF 和18F-FDG PET/CT 显像，结果显示，18F-NaF 和18F-FDG 在病变关节处均有积聚，明显高于未受累的关节，且两者的SUVmax具有相关性；但是两者分布的细节部位不尽相同，18F-NaF 主要积聚在骨皮质，而18F-FDG 则是积聚在关节间隙[36]。该研究还从患者治疗开始后对其随访了6 个月，观察患者的关节肿胀程度和关节活动度并进行评分，并在治疗前及治疗后6 个月行X 射线检查，结果显示，18F-NaF SUVmax与疾病活动总体评分具有显著的相关性，而在18F-FDG中并没有得到此结果。该结果提示，18F-NaF 显像可能是预测侵蚀性疾病和疾病活动情况更为灵敏的方法。18F-NaF 作为骨代谢示踪剂具有一定的局限性，由于其不仅可以被骨破坏区摄取，也可以被骨重建区摄取，因此，在修复中的关节仍可能积聚18F-NaF。

2 小结与展望

随着SPECT 骨显像的适应证不断扩展及新型放射性药物的开发，SPECT/CT 融合显像也被逐步应用于关节炎的诊断，99Tcm-EC20[37]、99Tcm-RGD[38]、99Tcm-DTPA-CB86[39]等均有望发展成新的SPECT 关节炎症显像分子探针。PET 与SPECT 的相同之处在于两者都是利用放射性核素的示踪原理进行显像，皆属于功能显像的范畴，显像结果也都表现为阴性显像或阳性显像。但PET 相对于SPECT 有一定的优势：（1）在扫描仪方面，PET 采用多环探测器、电子准直、锗酸铋小晶体模块，而SPECT 采用平面单探头或多探头、机械准直、碘化钠晶体，故PET 的探测灵敏度和分辨率明显高于SPECT；（2）在图像质量方面，PET 明显高于SPECT；（3）在衰减校正及定量方面，SPECT 的准确性均不如PET。

综上所述，PET 分子探针可早期诊断RA、监测炎症状态、评估全身累及范围和治疗疗效，为患者制定更合理及个体化的治疗方案提供依据。随着PET 新模式以及新型示踪剂的不断研发，相信未来PET 将会更加广泛地应用于风湿性疾病领域，成为辅助临床诊断和治疗的有效的检查方法。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明张依凡、朱星星负责文献的查阅、综述的撰写；汪世存、谢强负责综述的审阅