BMI与免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤疗效的关系

唐菊 综述 尚利华 审校

近年来，基于免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)的免疫治疗已成为多种恶性肿瘤的有效治疗方法，尤其在非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)、黑色素瘤、肾细胞癌(Renal cell carcinoma，RCC)等实体瘤中疗效显著[1-4]，但仅有部分患者能从免疫治疗中获益[5]，部分患者甚至在使用ICIs治疗后发生超进展[6]。因此，更加精确地识别免疫治疗受益人群是目前临床应用ICIs亟待解决的问题。

由于肿瘤异质性、微环境复杂性、标本可及性等因素，目前用于预测ICIs疗效的生物标记物如PD-L1的表达、肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor infiltrating lymphocyte，TIL)、肿瘤突变负荷(Tumor mutational burden，TMB)等均有一定局限性[7-8]。因此，寻找全面、便捷和可靠的标志物是目前免疫治疗领域关注的热点问题。目前有研究探索了患者的临床特征与免疫治疗之间的关系，发现体重指数(Body mass index，BMI)与免疫治疗预后相关。本文主要针对肿瘤患者BMI与ICIs疗效关系的研究进展进行综述，并探索BMI用于预测肿瘤免疫治疗疗效的潜力。

1 NSCLC

最近几项主要针对欧美人群的研究证实[9-11]，在接受免疫治疗的NSCLC患者中，肥胖者预后更好与患者接受免疫治疗的线数无关，Kichenadasse等[12]为上述结论提供了有力的证据，此项研究数据来源为Ⅱ期、Ⅲ期临床试验(包含一线、二线及以上使用免疫治疗的研究)，数据准确可靠，遗漏信息少，因此结论的准确性高。其结果显示，与正常组(BMI<25 kg/m2)相比，超重组(BMI为25～29.9 kg/m2)(HR=0.79，95%CI：0.63～0.99，P<0.001)和肥胖组(BMI≥30 kg/m2)(HR=0.68，95%CI：0.49～0.95，P<0.001)生存获益明显，在PD-L1表达≥50%的患者中，这种获益更加显著(超重组：HR=0.59，95%CI：0.38～0.90，肥胖组：HR=0.46，95%CI：0.24～0.88，P<0.001)。Cortellini等[13]针对接受免疫治疗的NSCLC患者研究也证实，在PD-L1表达≥50%的患者中，高BMI与客观缓解率(Objective response rate，ORR)、无进展生存期(Progression-free survival，PFS)以及总生存期(Overall survival，OS)显著改善有关。

考虑到种族差异，在亚洲人群也有相关研究。一项在日本进行的大规模回顾性研究[14]，将患者分为一线(队列1)和二线及以上接受免疫治疗(队列2)两个队列，发现高BMI(BMI≥22 kg/m2)带来的生存优势仅存在于队列2(中位PFS：3.7个月vs.2.8个月，P=0.036；中位OS：15.4个月vs.13.5个月，P=0.021)。值得注意的是，队列1中纳入的患者PD-L1表达均≥50%，然而队列1中并未观察到BMI与ICIs疗效之间有相关性，这与上述在欧美人群中得出的结论相反。此外，这项研究发现在队列2中，PD-L1表达≥50%的患者中位PFS为9.4个月，而高BMI(BMI≥22 kg/m2)且PD-L1表达≥50%的患者中位PFS达到了17个月，较前者延长了近8个月，这提示BMI联合PD-L1表达状态能更好地预测ICIs的疗效。一项在中国肺鳞癌患者中进行的研究发现[15]，一线接受ICIs联合化疗的患者，高BMI组(BMI≥23.2 kg/m2)的PFS和OS均显著优于低BMI组(BMI<23.2 kg/m2)(中位PFS：7.72个月vs.4.83个月，HR=0.232，95%CI：0.011～0.483；中位OS：18.1个月vs.13.9个月，HR=0.148，95%CI：0.069～0.318，P<0.001)。

上述结果有所差异的可能原因如下：(1)BMI切点值存在较大差异；(2)在亚洲人群中进行的两项研究样本量较少(分别为84例和61例)，因此检测差异的统计学效力不足；(3)BMI对免疫治疗疗效的影响存在种族差异；(4)BMI与免疫治疗疗效的关系受不同治疗策略的影响(是否联合化疗，使用不同类型的ICIs)。

虽然现有结果表明，总体上高BMI与NSCLC免疫治疗的良好预后相关，但这些研究结果并不能作为NSCLC患者在接受免疫治疗前进行增肥的依据，肿瘤患者健康的饮食管理仍是很有必要的。上述研究的主要目的在于为患者免疫治疗提供参考依据，但目前相关研究的BMI界值范围较大，且在不同种族、NSCLC的不同类型以及不同ICIs中可能存在不同效应，因此对临床的指导作用有限。在后续的研究中，有必要扩大样本量进行亚组分析并将BMI界值更加细化进一步进行研究。

2 黑色素瘤

在接受ICIs治疗的黑色素瘤患者中，BMI与患者预后的关系存在明显分歧。部分研究发现[16-18]，高BMI是患者接受免疫治疗的良好预后因素，其中Mcquade等[18]对纳入了多项Ⅲ期临床试验的数据进行分析发现，接受免疫治疗男性肥胖者(BMI≥30 kg/m2)的PFS和OS均优于非肥胖者(BMI<25 kg/m2)(PFS：HR=0.63，95%CI：0.45～0.88；OS：HR=0.55，95%CI：0.32～0.93)，而在女性患者中未发现BMI与免疫治疗疗效有关。而Donnelly等[19]发现，高BMI可能预示着较差的预后，此项研究中二线及以上接受免疫治疗的患者，从生存曲线可见肥胖与较差的PFS和OS相关，但无统计学意义，而在一线治疗中，BMI与免疫治疗疗效之间不存在关联，且以上结果无性别差异。Rutkowski等[20]则发现无论在一线治疗还是在二线及以上接受免疫治疗，不同BMI分组患者的OS、PFS以及疾病控制率(Disease control rate，DCR)均无统计学差异，进一步针对性别以及不同ICIs的亚组分析也未发现两者之间存在相关性。

探析上述结果差异的原因：(1)各项研究对于肥胖的定义不同，分组方法有差异；(2)CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂治疗肿瘤的机制略有不同[21-22]，但以上研究中仅Donnelly等[19]针对不同药物进行亚组分析，因此无法比较BMI与免疫疗效的差异是否是药物类型不同所致；(3)据报道，肥胖与Breslow厚度增加有关[23]，这表明黑色素瘤患者中肥胖者的生物侵袭性更高，黑色素瘤肥胖小鼠模型数据表明，体重减轻可以逆转黑色素瘤的侵袭性[24]，而上述研究均未对治疗过程中的BMI变化进行纵向分析，因此无法排除治疗过程中患者体重变化对预后的影响。综上，BMI对黑色素瘤免疫治疗临床结局的影响有待更多的基础研究以及临床研究验证。

3 RCC

在接受靶向和手术治疗的肾癌患者中，高BMI预示着良好的预后[25-26]。随着免疫治疗的普及，在肾癌免疫治疗中也开展了相关研究，但BMI对RCC免疫治疗疗效的影响还没有明确的共识。

一方面，高BMI可能与较好的预后相关。De Giorgi等[27]的一项回顾性研究纳入了313例二线及以上接受免疫治疗的RCC患者，发现BMI<25 kg/m2是OS的独立预测因子(HR=1.59，95%CI：1.10～2.30，P<0.001)。另一项研究[28]纳入了一线和二线及以上应用ICIs治疗的RCC患者，发现高BMI带来的生存获益仍然存在(HR=0.87，95%CI：0.79～0.96，P=0.007)。然而Sanchez等[29]在对129例接受免疫治疗的患者进行分析时，并没有发现BMI与免疫治疗疗效之间存在相关性。研究者进一步对这些患者的病理组织进行分析，发现BMI差异较大的患者肿瘤周围脂肪组织免疫细胞浸润的程度并没有明显差异，这进一步支持了上述结论。

另一方面，最近的一项研究发现[30]，接受免疫治疗的非肥胖患者(BMI<30 kg/m2)表现出更好的生存优势(PFS：HR=0.54，95%CI：0.31～0.95，P=0.0322；OS：HR=0.48，95%CI：0.24～0.96，P=0.0371)。同时，这项研究还测定了患者血液中CD8+TILs的PD-1表达情况，发现与非肥胖者相比，肥胖患者外周血中激活的PD-1+CD8+TILs的百分比显著降低，这也进一步支持肥胖患者免疫治疗效果较差的结论。以上研究均是小样本回顾性研究，这可能是结论存在差异的主要原因，且由于肥胖本身具有微环境及代谢的复杂性，这也可能导致上述不同的结果。因此，仍然需要更加详细的分层分析以及更深入的机制探索。

4 其它

目前关于BMI与免疫治疗疗效的研究多集中在上述三种恶性肿瘤。在消化道肿瘤中也有少量报道。Fan等[31]针对接受免疫治疗的胃癌以及结肠癌患者的研究发现，BMI<18.5 kg/m2是OS的独立预测因子(HR=0.176，95%CI：0.082～0.377，P<0.001)，但该项研究为小样本回顾性研究，且BMI<18.5 kg/m2与恶病质相关，因此结论缺乏准确性。

关于BMI与免疫治疗关系的生物学机制尚在探索阶段。目前，研究者认为主要与瘦素相关。据报道，瘦素受体下游的一个主要转录因子STAT3在PD-1的启动子区域有固定的结合位点，因此瘦素可推动PD-1在肿瘤中的表达[32-33]，而PD-1介导的T细胞功能障碍和PD-1表达增加可使肿瘤对免疫检查点封锁更加敏感，而肥胖者血浆瘦素水平较高[34]，因此肥胖者对ICIs的反应更好。此外，Wang等[35]以饮食诱导肥胖小鼠为模型探索了肥胖与免疫治疗之间的关系，发现瘦素与免疫治疗中被活化的T细胞或CAR-T细胞上的瘦素受体结合有助于增强T细胞的功能，从而提高ICIs的疗效。

5 小结与展望

BMI与ICIs治疗恶性肿瘤的疗效相关，众多临床研究结果显示出BMI用于指导临床ICIs应用的可能性，但上述结论距离BMI指导ICIs的临床应用仍存在一定距离。目前许多研究没能考虑临床混杂因素，如基因突变、PD-L1阳性、治疗时间以及疾病负担等，这在一定程度上影响了研究结果的准确性。由于方案设计存在差异、患者基线特征不平衡等，不同结论之间也无法更好地比较。此外，目前研究多为针对BMI基线研究，而患者在治疗过程中体重会发生变化，这些变化对于免疫治疗疗效的意义尚不明确。为了更精准地筛选临床获益人群，BMI的界定阈值也有待进一步确定。因此，在未来的研究中，有必要将基线BMI以及免疫治疗过程中BMI的变化作为分层因素进一步探讨其价值。