静脉注射免疫球蛋白对慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病作用机制的研究进展

冯园，卢祖能

慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）是一类由免疫介导的慢性脱髓鞘性神经病，临床表现主要为慢性进行性四肢无力，深、浅感觉减退，肌张力降低，反射消失等症状[1]。CIDP 的一线治疗主要包括静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）、血 浆 置 换（plasma exchange，PE）和糖皮质激素治疗等[2]。因为副作用小、使用方便、疗效迅速，IVIg 被认为是CIDP的首选治疗。目前关于IVIg的治疗机制尚不确切，本文综述了IVIg 的作用机制和治疗CIDP 的可能机制的相关研究。

1 免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）

Ig 是指由浆细胞（效应B 细胞）分泌的具有抗体活性或化学结构与抗体分子相似的球蛋白，仅存在于血液和B 细胞膜表面。人类体内有IgG、IgA、IgM、IgD和IgE5种类型Ig，主要由蛋白质和碳水化合物组成，因重链结构不同而具有不同的功能。其中IgG 约占75%，是先天性免疫系统抵御感染的重要机制，也是IVIg的主要成分[3]。

Fc 受体（Fc Receptor,FcR）是表达于免疫细胞膜上用于识别Ig抗体Fc段的特异性受体。根据Fc受体表达细胞及识别抗体类型的不同，FcR主要分为FcγR、FcαR和FcεR 3种类型，其中免疫细胞上的FcγR通过与IgG抗体Fc区域结合启动免疫细胞应答功能，如炎症介质的产生、抗原呈递作用、吞噬作用及细胞毒性作用等[4]。

2 IVIg的作用机制

临床上使用的IVIg 具有广谱病毒和细菌的IgG 抗体，静脉注射后能迅速提高患者血液中IgG水平，具有免疫替代和免疫调节2 种功能，可增强机体的抗感染能力，被广泛应用于原发和继发的免疫缺陷疾病、自身免疫疾病和炎症性疾病的免疫治疗[5-7]。IVIg的作用机制复杂多样，其治疗效果是多种机制共同作用的结果。

2.1 免疫替代

对于不同的疾病，IVIg的作用机制不同。在免疫缺陷疾病中，低剂量IVIg 可用作替代治疗；对原发性免疫缺陷病，定期给予低剂量IVIg 可替代抗体；对IgG血浆浓度降低的获得性免疫缺陷病，IVIg可以为机体提供保护性抗体，直接与细菌或病毒的微粒体和微生物毒素相结合中和病原体[8]。IVIg不仅可以补充抗体，还可以刺激免疫反应，促进机体功能最强的抗原递呈细胞树突状细胞的成熟，有效激活初始T细胞，启动和调控免疫应答[9]。

2.2 免疫调节

在自身免疫性疾病和炎症性疾病中，大剂量的IgG可用于免疫调节治疗。一个IgG抗体在胃蛋白酶的作用下可分解为F（ab'）2 和Fc 两部分，其免疫调节作用主要依赖于识别特异性抗原的F（ab'）2片段和与免疫细胞FcγR结合的Fc片段[10]。

2.2.1 F（ab'）2片段的作用机制 F（ab'）2片段的抗原识别区可与致病性自身抗体结合，中和致病性循环自身抗体[11]。IVIg制剂来源于人类供体大池，正常人血清中含有独特型自身抗体，可与致病性自身抗体的抗原结合区F（ab'）2 结合，阻止其与抗原的相互作用。例如，IVIg 中的F（ab'）2 片段以剂量依赖的方式与抗神经节苷脂GM1 抗体结合，阻断其与GM1 的反应，抑制髓鞘脱失，缓解患者症状[12]。此外，IVIg可抑制补体级联反应。大剂量的IVIg还可通过与靶向相关复合物结合，增加其溶解度使之更易清除，进而抑制补体级联反应。IVIg还可以通过Fc部分抑制补体，控制细胞溶解。

2.2.2 Fc 片段的作用机制 Fc 部分可以与多种免疫细胞上的FcγR 相结合，包括兴奋性受体（FcγRIA，FcγIIA，FcγIIC 和Fcγ IIIA）和抑制性受体（FcγRIIB），进而可激活或抑制多种不同的免疫机制[13]。大剂量IVIg可竞争占据巨噬细胞的Fc受体，抑制巨噬细胞对抗原抗体复合物的吞噬作用，保护周围神经的髓鞘损害[14]。此外，IVIg的Fc片段可封闭淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞Fc 受体，避免其与自身抗体相结合，抑制细胞活性，减少各种细胞因子产生和炎症反应[15]。另有研究表明，IVIg可上调抑制性受体FcγRIIB，降低免疫细胞活性，控制自身免疫反应[16,17]。新生的Fc 受体（neonatal FcR，FcRn）为IgG 的保护性受体，可双向转运IgG，延长血浆IgG在循环中的半衰期，维持血清IgG水平。高剂量的IVIg可饱和FcRn缩短所有IgG半衰期，包括致病性自身抗体[18]。Fc 还可直接抑制补体级联反应。补体激活途径通过活化C3为C3b形成C5转化酶，促使C5分解为C5a和C5b，C5b与C6、C7、C8、C9形成大分子C5b6789膜攻击复合物（Membrane attack complex，MAC），破坏靶细胞膜[19,20]。有研究证明，IVIg的Fc段可与C3b特异性结合而使其失去活性，抑制补体活化和补体级联反应，阻止补体介导的细胞死亡和组织损伤[21,22]。

3 IVIg对CIDP的作用机制

有临床研究表明，IVIg、PE 和糖皮质激素在短期内具有相同的治疗效果。此外，IVIg 的长期疗效显著，可明显改善患者的肌电测量结果和生活质量[23]。IVIg 的作用机制复杂多样，可能包括以下方面。

3.1 IVIg可调节免疫细胞

Tackenberg B等[24]的研究显示未经治疗的CIDP患者在单核细胞和B细胞上表达较低水平的FccRIIB，经IVIg 治疗2～3 周后表达水平显著上调，部分恢复抑制性FcγRIIB 表达受损的情况。Dyer WB等[25]的研究表明，IVIg可有效控制与CIDP相关的炎性细胞和调节指标，如炎性CD16+树突状细胞的减少和临床评分的改善相关；IVIg 治疗后，卵泡辅助性T 细胞减少，Treg 细胞的循环和活化增加，幼稚B 细胞的抑制和调节标记物增加。Dyer WB 等[26]分析了IVIg 治疗前后CIDP 患者的T 细胞亚群情况，发现长期使用IVIg 进行免疫调节治疗可降低针对PMP-22和P2-抗原的自身反应性T 细胞应答。由此可见，在IVIg 对CIDP 的治疗过程中，单核细胞，T 淋巴细胞和B 淋巴细胞等免疫细胞均有参与，其作用机制可能涉及抑制T细胞迁移和调节抗原呈递能力。

3.2 IVIg可调节细胞因子等炎症介质

Créange A 等[25]的研究表明，CIDP 患者输注IVIg 后，表达ICAM-1的T细胞数量明显减少，可能与ICAM-1表达降低后炎症神经病中免疫细胞的迁移能力随之降低有关，以抑制炎症反应。Ritter C等[28]在一项研究中检测了IVIg使用前后，CIDP患者血清中B细胞活化因子的水平，发现该细胞因子在CIDP患者中的血清浓度明显升高，经大剂量IVIg治疗后可恢复。Richard A等[29]在研究中对CIDP患者全血细胞进行基因芯片测序，发现对IVIg 治疗有反应的患者在IVIg 治疗后ICAD，PAK2 和TNF-α（P=0.039）基因表达减少，这3 个基因均与TNF-α信号通路相关，所以TNF-α途径可能是CIDP 中IVIg 调节的主要免疫途径。此外，IL-17也可作为IVIg对CIDP治疗反应的预后指标[30]。

3.3 IVIg可调节补体

Keller CW等[31]的最新研究表明，对IVIg治疗有良好反应的CIDP患者的血清补体激活产物水平不受IVIg的调节。目前关于IVIg 对CIDP 的作用机制的研究有限，可能是中和致病性抗体、结合抗神经节苷脂抗体、减少细胞因子和炎症反应的发生、中和免疫细胞受体等综合反应的结果。

4 展望

综上所述，本文回顾了IVIg 治疗免疫疾病的作用机制，并强调了目前与CIDP 相关的机制研究。在不同的疾病中，IVIg的作用机制不尽相同，在免疫缺陷疾病中以免疫替代为主；在自身免疫性疾病和炎性疾病中以免疫调节为主。目前关于IVIg对CIDP 作用机制的研究较少，后续更多的治疗机制将被发现和证实，并且在明确作用机制的基础上提出更合理的治疗方案。