线粒体功能障碍在阿尔茨海默症中的研究进展

张仁娟 周远忠 申旭波

遵义医科大学公共卫生学院，贵州 遵义 563099

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）是以记忆力缺失、出现认知功能障碍为特征的一种不可逆的神经退行性疾病，其发病率随年龄增加而升高［1-2］，在60 岁以上的人群中最为常见。AD 患者还可出现抑郁，睡眠障碍，焦虑等症状，这些症状严重影响AD患者的生活质量，增加家人和全社会的负担据。《健康中国行动（2019-2030）》报告表明，目前我国AD患病人数已接近900 万，预计到2050 年患病人数将接近40 00 万。随着全球老年人口的逐年增加，AD 病人的生活质量和对全社会的影响等问题逐渐受到关注［3］。目前AD并不能彻底治愈，主要是由于其发病因素较多，最主要的发病因素是AD患者脑内容易出现以β-淀粉样蛋白（amyloid-β protein, Aβ）沉淀造成的老年斑（senile plaque, SP）、Tau蛋白异常凝集造成的神经元纤维缠结（neurofibrillary tangle, NFT）、脑内突触数量减少、神经元的大量丢失和凋亡，一旦发病，AD患者脑组织将出现不可逆性病变。神经细胞对能量的需求高于其他细胞［4］，脑内神经细胞的能量代谢异常对AD发病至关重要，而线粒体则是其能量代谢的主要场所，线粒体功能障碍不仅与神经细胞出现能量代谢异常有关，还与活性氧（Reactive oxygen species，ROS）稳态异常、Ca2+失衡、细胞凋亡异常、线粒体形态学、动力学、线粒体DNA改变、自噬等过程紧密相关。因此，阐明线粒体功能障碍与AD发病的相关性，可为AD的防治提供一定的理论依据和思路。

1 能量代谢异常与AD

1.1 糖代谢障碍与AD线粒体可为细胞提供能量，能量需求与线粒体数量成正比，表现形式为三磷酸腺苷（ATP）［6］。神经细胞主要以葡萄糖有氧氧化的方式来满足大脑的正常运行，正常糖代谢将为大脑的正常运转提供营养支持，长时间的糖代谢障碍将会影响大脑正常运行［7］。EBANKS等［8］在AD患者的学习记忆区发现突触损伤，线粒体出现功能障碍等表现，由此提出“线粒体级联假说”。相关研究［9］显示，在AD患者出现明显的临床症状前已经出现了糖代谢障碍，也有研究［10］发现AD患者血清胰岛素抵抗指数显著高于对照组，胰岛素抵抗可破坏胰岛素信号传导，胰岛素信号传导是调节糖代谢的关键因素，因此AD 患者胰岛素信号传导途径的丧失有可能成为其潜在的发病机制。同时细胞因子信号传导抑制因子3（SOCS3）对胰岛素信号传导可起到负调节的作用，研究［11-12］发现在AD患者脑内SOCS3 mRNA表达增加，阻碍胰岛素信号转导，干扰细胞糖代谢。由此可见，进一步研究SOCS3 对胰岛素信号传导的影响有可能成为调控AD患者糖代谢障碍的重要方向。

1.2 脂代谢障碍与AD近年来相关研究显示，足量的ω-3 脂肪酸具有保护神经元的作用，但饮食中摄入过量的饱和脂肪酸可引起认知能力降低，增加患AD的风险［13-14］。脂代谢障碍可能引起脑内Aβ蓄积，从而诱发AD。同时，脂代谢过程中胆固醇异常也与AD的发生有关［15］，摄入过量的饱和脂肪酸将引起血清中胆固醇含量增加，胆固醇含量的升高可诱导细胞发生线粒体介导的细胞凋亡通路［16］，增加AD的患病风险［17］。程旭等［18］还发现脂肪细胞因子（CTRP4）在脑神经元中高度表达，CTRP4 缺失将导致小鼠学习记忆能力降低，并且还会影响神经元形态和功能。

1.3 氨基酸代谢障碍与ADAD患者不仅会出现糖代谢障碍和脂代谢障碍，还会出现氨基酸代谢障碍［19-21］。氨基酸参与多种细胞的代谢和信号转导通路，因此氨基酸代谢在AD 脑内的作用不可忽视。IBÁÑEZ等［22］通过对AD患者和对照组脑脊液进行代谢组学检测，发现精氨酸、缬氨酸等出现异常。LIU等［23］采用液相色谱/质谱法检测分析AD患者和对照组的血浆，发现AD患者的色氨酸和苯丙氨酸水平与对照组存在显著差异。刘秀勤等［24］采用代谢组学分析AD 患者和对照组尿液中氨基酸水平，发现AD 患者的苏氨酸、丝氨酸、缬氨酸和赖氨酸水平与对照组存在显著差异。AD 模型小鼠脑脊液中谷氨酸的代谢产物γ-氨基丁酸升高，也提示AD发病过程中出现氨基酸代谢障碍［25］。在氨基酸代谢过程中，产生的含氮废弃物在长时间未被彻底清除的情况下也可能对神经细胞造成不利影响［26］。

2 线粒体形态学与AD

AD患者脑内出现的磷酸化的Tau蛋白可造成线粒体延长［27］，而可溶性Tau蛋白的增加可影响线粒体在脑内的分布，但是线粒体的形态并没有出现明显改变。相关研究［28-29］发现早期AD 病人脑内线粒体膜结构、呼吸链有关酶及线粒体数量出现异常。慢性镉暴露可造成小鼠脑皮质区线粒体嵴断裂、溶解、线粒体膜出现部分破裂［30］，而皮质区对记忆和认知十分重要［31］，提示慢性镉暴露可能通过损伤线粒体造成记忆力下降和认知改变，引发AD。SORRENTINO等［32］发现，修复线粒体不仅可减少脑内老年斑蓄积，还可改变大脑功能，由此可见线粒体形态改变可能与AD的发病有关。

3 线粒体动力学与AD

线粒体动力学是线粒体通过持续的分裂和融合的方式来维持线粒体稳态的表现。徐琳琳等［33］发现，与对照组相比，3月龄AD小鼠脑组织出现线粒体融合蛋白MFN2和OPA1表达增加，线粒体分裂蛋白DRP1 表达增加，提示AD 发病中已经出现了线粒体动力学失衡。李鑫洁等［34］发现，与对照组相比，锁阳醋酸乙酯提取物可下调AD 模型小鼠海马组织中线粒体融合蛋白OPA1 和MFN1，上调线粒体分裂蛋白DRP1，提示锁阳醋酸乙酯提取物可能通过纠正线粒体动力学来改善AD。线粒体出现分裂，融合异常还可引起ROS产生增多，能力代谢紊乱，进而促使脑神经元死亡，最终引发AD［35］。

4 ROS与AD

正常生理状态下，脑内产生的ROS 与体内抗氧化能力处于稳定平衡状态。神经细胞的动力来源主要由线粒体提供。当线粒体出现功能障碍时可引起ROS产生增加［36-37］。过量的ROS或局部产生的ROS不仅可引起氧化应激，还会激活NLRP3炎性小体［38-39］，进而诱发神经细胞的氧化损伤和炎性损伤。研究显示丧失NLRP3后不仅可降低Tau蛋白产生的病理改变，同时还可改善认知能力［40］。另一方面，过量ROS还可损伤线粒体膜结构，引起线粒体细胞色素c释放而造成细胞凋亡的发生。由此可见，减少ROS 的产生对保护脑细胞和维持细胞内环境的稳定性具有十分关键的作用。

5 Ca2+失衡与AD

Ca2+是机体细胞活动的第二信使。Ca2+的稳定对体内钙信号的产生、转导以及维持神经细胞的正常生理功能具有十分关键的作用［41］。线粒体是产生ATP 和储存Ca2+的关键性细胞器［42］。神经元细胞内Ca2+增加可改变胞内线粒体的通透性，降低线粒体膜电位，造成神经元损伤［43-44］。线粒体ATP减少可抑制Na+-Ca2+的交换，造成胞内Ca2+超载［45］。Ca2+长时间超载可触发脑内凋亡相关蛋白的表达［46］，促使细胞发生过度凋亡，损伤脑细胞［47］。脑细胞损伤可造成记忆障碍，引发AD。

6 细胞凋亡异常与AD

细胞凋亡是由基因调控细胞发生的程序性死亡，其发生可稳定机体内环境，促进生物进化等作用。神经细胞异常凋亡是AD 发病的关键机制之一。细胞发生凋亡的信号通路包括线粒体通路，内质网通路和死亡受体通路［48］。线粒体通路的发生主要与Bcl-2 家族蛋白对线粒体外膜通透性的调控有关，而且促凋亡蛋白Bax和Bak在线粒体介导的凋亡通路中几乎是必须存在的。神经元发生线粒体介导的细胞凋亡主要取决于Bax的表达和激活，缺乏Bax可在一定程度上预防神经元的非正常性死亡［49］。王瑞婷等［50］采用不同剂量的Aβ25-35与PC12细胞共培养48 h，细胞Bcl-2蛋白表达呈剂量依赖性下降，Bax和caspase-3表达增加，促使脑细胞发生凋亡，由此可见减少线粒体介导的细胞凋亡的发生可能成为防治AD的重要手段之一。

7 线粒体自噬障碍与AD

线粒体自噬是细胞清除出现损伤的线粒体的方式，其功能受损将导致异常线粒体蓄积［51-52］。ESHRAGHI 等［53］发现线粒体自噬功能受损在AD 的临床表现之前就已经出现在AD患者脑内，而这一现象的出现可能与线粒体功能障碍和能量代谢异常有关［54］。线粒体自噬障碍将导致脑内Tau蛋白蓄积［55-56］，从而诱发AD。小胶质细胞是脑内具有吞噬功能的神经胶质细胞之一，小胶质细胞在AD发病过程中可通过线粒体自噬的方式来减少神经炎症对中枢神经系统的损害［57］，因此通过修复线粒体自噬功能有可能成为减少AD发病的干预措施之一［58］。

8 线粒体DNA改变与AD

线粒体是细胞发挥功能的主要动力来源，是细胞完成氧化磷酸化，合成ATP 的主要加工场所。随着DNA 甲基化酶、5-甲基胞嘧啶和5-羟甲基胞嘧啶的出现，表观遗传学的作用在线粒体中逐渐受到重视，线粒体DNA与核内遗传物质DNA在不同组织和细胞的遗传密码上存在显著的差异性，线粒体DNA的表观遗传多与DNA发生甲基化，miRNA调控和蛋白异构有关［59-61］。目前研究主要集中于线粒体DNA甲基化致AD的致病机制上面［62-64］，且多集中于线粒体D环区，徐营营等［65］通过透射电镜，焦磷酸盐测序等方法观察到实验组APP/PS1 小鼠海马CA1 区出现线粒体肿胀，结构不完整，嵴断裂等损伤和退化表现，D环区12S rRNA基因，Cyt b基因和COX Ⅱ基因甲基化明显增强，姜红燕等［66］对4 个早发家族性AD患者家系样本中的线粒体DNA 进行全序列测序，发现变异的线粒体DNA 可能存在致病性，影响线粒体功能，引发AD，但二者之间的因果关系还有待研究。

9 总结

线粒体功能障碍主要影响能量代谢，线粒体形态学、动力学改变，引起Ca2+、ROS 水平异常，出现线粒体细胞凋亡、自噬障碍、DNA 改变等过程，最终诱发AD。线粒体是机体中十分关键的细胞器，对细胞的存活、繁殖等过程十分重要。阐明线粒体功能障碍在AD发病进展和调节机制的作用，这些研究将在一定程度上为改善AD 患者线粒体功能方面提供一定的理论依据，对采取相应的措施逆转或减缓AD的发病进程起到一定的作用。