1型神经纤维瘤病导致颅内动静脉畸形并动脉瘤例报告及文献复习

宋 良， 付胜奇， 赵 萌， 杜家琇， 张淑玲

1型神经纤维瘤病 (neurofibromatosis type 1,NF1)是一种复杂的常染色体显性遗传疾病，与NF1肿瘤抑制基因的种系突变相关[1]。NF1 属于一类称为RASopathies的先天性异常综合征，这是一组由Ras/丝裂原活化蛋白激酶(RAS/MAPK)通路突变引起的罕见遗传病[2]。 通常，NF1患者会出现皮肤病表现、神经系统及骨骼系统的异常[3]。脑血管病是 NF1 的一种罕见表现，常常表现为狭窄/闭塞性疾病、颅内动脉瘤(intracranial aneurysm,IA)、动静脉畸形(brain arteriovenous malformation,BAVM)、或烟雾综合征等[4]。目前，由NF1引起的颅内动静脉畸形同时合并动脉瘤的报告较少见，现将我院收治的1例NF1导致的颅内动静脉畸形合并动脉瘤报道如下，并对相关文献进行复习。

1 临床资料

患者，男，34岁，主因“突发头痛、恶心、呕吐135 min”于2021年9月13日收入我院。患者于2021年9月13日上午8点(入院135 min前)在家看电脑时突发头痛，呈爆破样头痛，位于后枕部，呈持续性，伴恶心、呕吐，呕吐物为咖啡色胃内容物，无发热、无四肢无力、四肢抽搐等，遂至我院就诊。既往患“神经纤维瘤病”16 y，间断头痛10 y。否认“高血压、2型糖尿病”史。家族史：外祖母患有“神经纤维瘤病”，外祖母和外祖父为近亲结婚，母亲24岁患“神经纤维瘤病”(见图1)。

入院查体：Bp：140/90 mmHg。疼痛评分5分。神志清，精神差，高级智能正常，双侧额纹对称，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm，光反射灵敏，双侧眼球向各方向运动充分。四肢肢体肌力5级，四肢肌张力正常，四肢腱反射对称，双侧巴氏征阴性。肢体痛温觉对称存在。颈强直，颈下2横指，克氏征、布氏征阳性。心肺听诊未见异常。躯干及四肢散在分布椭圆形或圆形褐色至淡褐色咖啡斑，境界清楚，其间有雀斑样色素沉着，右小腿胫前1枚约3×4 cm大小的褐色斑片(见图2A～D)。Hunt-Hess评分：2级。Fisher分级：3级。辅助检查：HCY：64.7 μmol/L，叶酸：1.36 ng/ml。甲功：T3：4.22 pmol/L,T4：11.87 pmol/L,TSH：8.03 mIU/L。余常规、生化、风湿免疫全套、肿瘤标志物、传染病8项均未见异常。头部CT示(见图2E)：双侧脑室脑池系统、大脑镰、小脑幕见线状、斑片状高密度影，蛛网膜下腔出血。头颈联合CTA示(见图2F)：右侧大脑前动脉A2段见囊样凸起，大小约3 mm×4 mm，余A2段管腔未见明显显影，A3段以远管腔显影较浅淡，管腔不均匀狭窄，考虑右侧大脑前动脉A2段动脉瘤合并脑血管痉挛。患者于2021年9月13日15：15行全脑DSA示(见图2G)：右侧大脑前动脉管径偏细，前交通动脉分支血管延迟期可见动脉瘤显影，大小约3.5 mm×2.8 mm×3.0 mm，动脉瘤瘤径较窄，载瘤动脉细小，局部血管迂曲、分支增多，考虑动静脉畸形合并动脉瘤。术中因血管迂曲明显，载瘤动脉细小，无法行动脉瘤栓塞术，术后逐渐出现意识模糊，复查头部CT示(见图2H)：蛛网膜下腔出血显著增加。于2021年9月13日21：30行“颅内动脉瘤夹闭术+去骨瓣减压术”，术中可见前交通动脉周围呈簇状畸形血管团(见图2 I)，分离其近端畸形团块，暴露动脉瘤体，见动脉瘤体周围多发炎性粘连，动脉瘤呈多发子瘤，取FT712T动脉瘤夹沿瘤颈处夹闭动脉瘤，留取部分瘤壁送病理活检。病理活检示：(颅内动脉瘤壁)血栓周围局部被覆纤维组织囊壁，未见明确被覆上皮(见图2K～L)。

术后诊断：(1)蛛网膜下腔出血，前交通动脉瘤夹闭术后；(2)1型神经纤维瘤病导致前交通动脉瘤合并动静脉畸形。患者术后出现发热、感染指标升高、电解质紊乱(高钠、低钾血症)、癫痫发作等表现，术后给予腰大池引流、防治脑血管痉挛、抗感染、脱水降颅压、抗癫痫、维持电解质平衡等对症治疗。于2021年9月28日15点患者突然出现骨窗压力增高，呼吸急促，血氧饱和度下降，给予气管插管呼吸机辅助呼吸。2021年9月29日患者出现意识昏迷、呼吸衰竭，脑脊液蛋白736.61 mg/dl，有核细胞总数31.258×109/L增高，脑脊液培养、痰培养均提示耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染，考虑患者存在颅内感染、肺部感染，给予美罗培南+头孢他啶阿维巴坦+多黏菌素联合抗感染治疗。2021年10月5日家属放弃治疗，去除呼吸机，宣告死亡。

2 讨 论

神经纤维瘤病是一种起源于神经嵴细胞分化异常而导致多系统损害的常染色体显性遗传病，常累及神经、肌肉、骨骼、内脏、皮肤的一种先天性发育不良性疾病，主要包括NF1、NF2、及神经鞘瘤3种分型[5]。NF1是一种多器官常染色体显性遗传病，主要影响皮肤和神经系统，是最常见的神经系统皮肤疾病[3]。1988年由NIF提出明确的诊断标准，具有7项中的2项或2项以上者可诊断为NF1：(1)≥6处咖啡牛奶斑；(2)≥1处丛状的神经纤维瘤或≥2处任何部位的神经纤维瘤；(3)≥2个虹膜色素错构瘤(Lisch结节)；(4)腋窝和腹股沟区雀斑；(5)视神经胶质瘤或其他脑实质胶质瘤；(6)一级亲属(父母、 子女和兄弟姐妹)患NF1；(7)≥1处特征性骨缺陷(如蝶骨大翼发育不全、假关节、长骨骨质缺损或骨皮质变薄)。结合此诊断标准，该患者符合其中的(1)、(2)、(4)、(6)项标准，考虑此患者诊断NF1明确。

脑血管疾病是NF 1的一种罕见临床表现[6]。NF1相关的脑血管病变可能会增加青年患者的死亡率[7]。NF1引起血管病变的主要病理机制可能是由于血管壁异常细胞过度增生导致的纤维增生、平滑肌消失，进而发生细胞的纤维变性和平滑肌结节的增生。Norton等[8]指出血管内皮细胞及平滑肌细胞中均含有神经纤维瘤蛋白，其是初级血管平滑肌细胞Ras-诱导信号通路的一个新的负调控因子，Ras是一种GTP酶，负责MAPK通路上调，从而通过调节MEK/ERK和磷脂酰肌醇3-激酶促进细胞增殖、分化和迁移[9]，进而对Ras信号通路的抑制作用减弱，使Ras蛋白活性增强，导致神经纤维蛋白编码基因的二次突变，最终导致NF1及血管病变的发生[10]。多项回顾性影像学研究发现NF1可导致各种颅内血管畸形，包括血管扩张、脑动静脉畸形、动脉瘤、发育不全、血管狭窄和烟雾病等[11]。

本例患者因蛛网膜下腔出血就诊，行DSA明确颅内前交通动脉瘤合并动静脉畸形，开颅手术提示前交通动脉周围呈簇状畸形血管团，动脉瘤体周围多发炎性粘连，给予动脉瘤夹闭术治疗。结合患者既往头痛10 y病史，术中动脉瘤体周围多发炎性粘连，不能排除患者颅内动脉瘤存在慢性间断渗血的可能，考虑该患者同时合并存在脑动静脉畸形、动脉瘤均与其原发病NF1密切相关。文献报道，BAVM 和IA并存的患者在5 y内每年的出血率高达7%，而单独的BAVM患者的每年出血率仅为1.7%[12]。Redekop等[13]基于血流动力学、病理解剖及影像学将BAVM合并IA分为3型：(1) Ⅰ型为无关型，IA与BAVM无关；(2)Ⅰ型血流相关型动脉瘤：Ⅱa型IA位于 BAVM 供血动脉近端，多为囊状动脉瘤；Ⅱb型IA位于BAVM供血动脉远端，与 BAVM的血流相关，为末梢型血流相关型动脉瘤;(3)Ⅲ型：团内型，IA位于畸形血管团内。关于BAVM合并IA的发病机制包括以下3种理论：(1)Boyd-Wilson[14]共存理论：BAVM与IA同时发生是偶发的;(2)Arieti和Gray[15]先天理论：先天性、遗传性的血管病变;(3)McKissock和Paterson[16]血流动力学理论：由于BAVM的高血流量改变局部血管，使得供血动脉管壁在异常剪切力作用下导致动脉瘤形成。Cunha等[17]发现IA和BAVM位置存在显著相关性。且大多数BAVM合并IA的患者动脉瘤的破裂会导致出血风险显著增加。因此，相关IA被认为是BAVM破裂出血的可能来源[18]。Kim 等[19]指出合并远端血流相关动脉瘤破裂出血的风险显著高于合并近端血流相关动脉瘤。本病例患者行DSA及开颅术均可见前交通动静脉畸形合并动脉瘤，考虑此患者符合Ⅱb型或Ⅲ型团内型。

综上所述，脑血管病是NF1的一种罕见表现，常常表现为狭窄/闭塞性疾病、动脉瘤或动静脉畸形。本例患者因NF1导致颅内动静脉畸形同时合并动脉瘤比较罕见，通过对上述病例的学习需加深我们对NF1伴发血管性疾病的认识，临床医生应意识到NF1可能会增加脑卒中的风险。