基于脾虚血瘀探讨肝癌复发与转移的防治

罗淑娟，蒋 筱，黄 娜，陈豪特，卓少元，刘 浩

(1.广西中医药大学 赛恩斯新医药学院，广西 南宁 530000；2.广西中医药大学，广西 南宁 530000；3.中国中医科学院 研究生院，北京 100027)

原发性肝癌具有相对较高的发病率以及死亡率，严重威胁着人们的健康。我国属于原发性肝癌的高发区，因此肝癌的防治是一项重要工程。目前，肝癌治疗的难点在于如何预防肝癌的复发和转移、提高患者的生活质量和生存期、减轻放化疗的毒副作用。对此，结合中医理论和现代医学对于肝癌的分析和研究，探讨脾虚血瘀与肝癌发病及防治的密切相关性。

1 肝癌病机以脾虚血瘀为基本核心

肝癌归属于中医学“肝积”“伏梁”“臌胀”“积聚”等范畴，关于肝癌的病机，历代古籍中有诸多论述，虽然各医家观点各有侧重，归纳分析不外乎内因、外因两方面，外因与外感时邪导致气血运行不畅变生积块，或邪郁日久成瘀毒有关，内因与饮食不节、情志所伤、正气亏虚有关。从中医理论及现代医学研究分析，笔者认为肝癌的基本核心病机为脾虚血瘀。

1.1 血瘀与肝癌

肝体阴而用阳，以血为主，以气为用，肝失疏泄，气机郁滞，导致血行不畅而成瘀，肝病多有血瘀。如《医学发明》言：“血者皆肝之所主，恶血必归于肝，不问何经之伤，必留于胁下，盖肝主血故也。” 从肝癌发病的病因病机分析，历代不少医家认为与血瘀密切相关。如 《素问·举痛论》曰：“血气稽留不得行，故宿昔而成积矣”，《奇效良方》云：“气上逆，则六腑不通，但气不行，凝血蕴里不散，津液凝涩不去而成积矣”，均指出血瘀是积聚的病机。《医林改错》言：“肚腹结块者，必有形之血”,说明腹内有形肿块多由瘀血所致。临床几乎所有肝癌患者均存在血瘀证候，血瘀既是肝癌产生的原因，也是在肝癌发展过程中的病理产物。现代医学研究亦表明，恶性肿瘤患者血液呈现高凝状态[1]。随着肿瘤的发生发展，无论是疾病本身还是肿瘤相关治疗都会导致患者凝血功能发生变化，使机体出现高凝状态，继发纤溶亢进等凝血异常，易形成血栓[2-3]。原发性肝癌患者凝血指标与正常对照有显著性差异，主要表现为PT、APTT延长，PLT、DD、FIB降解产物(FDP)增高，呈高凝状态，随着肝癌严重程度的增加，该病对凝血功能的影响越来越明显[4-5]。重视血液高凝在恶性肿瘤中的影响，并对其采取正确的诊断、治疗和预防措施，将对癌症患者生存和预后产生积极的影响[1]。

1.2 脾虚与肝癌

中医学认为肝木与脾土在生理、病理上密切相关，肝的疏泄调节脾升胃降，共同维持人体气机调畅，脾胃化生气血，濡养肝体，使肝血充足，肝气柔和条达。病理上肝脾亦相互影响，脾虚运化不足可累及肝血不足，脾虚水湿内停，脾虚湿热内生，亦导致肝胆疏泄不利。反之，肝病及脾，肝之疏泄失常亦引起脾虚失运。从肝癌发病而言，其肿块、腹水、黄疸、发热等病症形成与脾虚失运导致气血不足、气滞血瘀、水湿痰饮内聚密切相关。关于肝癌的病机与脾虚相关，历代文献亦有不少记载。《卫生宝鉴》曰：“凡人脾弱或饮食过常或生冷过度，不能克化，致成积聚结块”。李东垣《脾胃论》曰：“脾病，当脐有动气，按之牢若痛，动之筑筑然，坚牢如有积而硬，若似痛也，甚则亦大痛，有是则脾虚病也”，指出脾虚可致腹中积块、疼痛。张景岳在《景岳全书·杂证谟·积聚》中言：“凡脾肾不足及虚弱失调之人多有积聚之病，盖脾虚则中焦不运，肾虚则下焦不化，正气不行，则邪滞得以居之”，可见肝积发病与脾虚相关。金代张元素在《活法机要》记载：“壮人无积，虚人则有之，脾胃虚弱，气血两衰，四时有感，皆能成积，若遂以磨坚破结之药治之，疾虽去而人已衰矣”，指出脾胃虚弱导致积证产生。张璐在《张氏医通·积聚》中指出：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”，《奉时旨要·积聚》云：“脾胃不虚，则气血流通，何至成积”，指出正虚，特别是脾胃虚弱，导致气血失常，从而形成积聚。现代医学研究显示，肿瘤发生的机理一个主要方面是细胞免疫抑制，而脾虚可影响机体免疫功能，导致肝癌细胞内线粒体数量减少以及功能异常，提供了肝癌发生和发展的重要微环境[6]。脾虚内环境加重了肝癌免疫功能异常，导致肝癌逃避机体免疫系统识别和攻击，得以生存、侵袭和转移[7-9]，由此脾虚与肝癌发生发展密切相关。

1.3 肝癌病理过程中脾虚与血瘀相互影响

在肝癌发病过程中，脾虚、血瘀相互影响，脾虚导致血液凝滞，血瘀久滞损耗正气导致脾虚。《景岳全书·血证》云：“忧思伤脾，气虚而血滞，或积劳积弱，气虚不行，余血未净，则留滞而渐成癥”，可见对于思虑伤脾导致的血液凝滞有了更深入得认识。关于湿邪困脾致瘀，《慎斋遗书》云：“……夫燥则脾健而消散，湿则脾困而积聚，血不流而滞……白术汤下……”，提出运用白术汤治疗积聚。因此，基于脾为气血生化之源，脾虚导致气的生成不足从而影响血液运行，脾虚与血瘀相互影响本质上是脾虚导致气虚从而引起血瘀。实验研究亦发现脾虚可导致血瘀，出现血液流变学的改变，血液呈现高黏滞状态[10-12]。脾虚证大鼠血液高黏且易形成血栓，恢复期血液高黏同时伴有扩血管[13]。

由上述可知，脾虚、血瘀这一基本病机贯穿肝癌病程的始终，是肝癌的基本核心病机。

2 肝癌的临床表现均具有“脾虚血瘀”证候

肝癌的常见症状依次为右腹部(胁下)肿块，右上腹痛(胁痛)，黄疸、腹水，恶心呕吐、纳差乏力，腹胀腹泻，鼻衄、齿衄，皮下瘀斑、双下肢水肿，进行性贫血、消瘦、呕血、黑便等。根据中医理论分析，恶心呕吐、纳差乏力、腹胀腹泻、鼻衄、齿衄、皮下瘀斑、双下肢水肿、进行性贫血、消瘦、呕血、黑便等，均与脾的运化功能失常相关，脾虚失运，水谷精微运化失常，可见纳差乏力、腹胀腹泻，脾升胃降失常，胃气上逆出现恶心呕吐，脾气亏虚，脾统血功能失常，则可见鼻衄、齿衄、皮下瘀斑、呕血、黑便等出血症状，正如《不居集》云：“……脾统血，而寒凉伤脾，脾虚犹不能约束，诸血变症，其可胜言哉。”黄疸、腹水，均为脾虚基础上出现湿邪积聚之症。右腹部(胁下)肿块，右上腹痛(胁痛)均为瘀血阻滞形成有形实邪，瘀血内阻，经脉不通则痛。可见肝癌的临床表现以脾虚血瘀为主要证候。

肝癌中医证候研究。侯凤刚等[14]研究发现肝癌I期、II期、III期均以血瘀、脾气虚两种基本证候出现频率较高。范焕芳，钱丽丽等[15-16]认为原发性肝癌多以脾虚为本，血瘀为标，呈本虚标实之证。闫向勇等[17]提出临床上肝癌虽表现为脾虚湿阻、气滞血瘀、热毒内蕴、气血两虚等证，但脾虚肝郁、正虚血瘀这一基本病机贯穿病程始终。

3 健脾活血法治疗肝癌的立法依据

关于肝癌治疗原则，古代文献中有不少关于癥瘕积聚治疗原则的记载可参照。张景岳在《景岳全书·积聚》中云：“凡积聚之治，……不过四法，曰攻，曰消，曰散，曰补，四者而已”，认为应根据疾病发展的不同时期采用消补结合的方法进行治疗。李中梓在《医宗必读·积聚》中云：“屡攻屡补，以平为期”，指出对于癌病的治疗应攻补结合。可见肝癌治疗应以扶正攻邪为大法。具体而言，扶正当求之于脾胃，攻邪当从瘀论。

扶正当求之于脾胃，如张璐在《张氏医通·积聚》中所言：“善治者，当先补虚，使血气壮积自消，先调其中，使能饮食，是其本也。”张元素提出的“……令真气实，胃气强，积自消矣”这种“养正积自除”的观点，鲜明地证实了积证治疗中脾胃正气的重要性。又如《医学心悟》亦提出虚人患积，顾护调理脾胃是关键，“治积聚者，当按初、中、末之三法焉，更有虚人患积者，必先补其虚，理其脾，增其饮食，然后用药攻其积，斯为善治，此先补后攻之法化。”脾胃为后天之本，气血生化之源，气血是生命活动的基本物质，是人体正气之本。健脾胃能够扶助正气，加强人体脏腑功能活动，加强脏腑的自愈能力，能协助祛除邪气，纠正人体的病理状态，如《慎斋遗书》中言：“诸病不愈，寻到脾胃而愈者颇多。”黄承昊《折肱漫录》云：“脾胃不伤，即有它病，尤可调治，若脾胃伤、饮食少，本根之既摇，杂证蜂起而难为力矣。……每治它病，切须照顾脾胃，不可一意攻伐，忘其根本。”

攻邪当从瘀论，历代文献对活血化瘀治疗肝癌的记载不少。如《素问·阴阳应象大论》中言：“血实宜决之，气虚宜掣引之。” 《圣济总录》中所言：“瘕癖积者，……使气血流通，则病可愈。” 活血化瘀能改善血瘀的病理状态，能祛除致病因素和病理产物，祛邪消瘤，促使正气恢复。

健脾活血法正是扶正攻邪的治法，以健脾活血法治疗肝癌，切中脾虚血瘀的基本病机，是肝癌治疗的基本大法。

4 健脾活血药配伍意义

目前肝癌的治疗瓶颈在于如何预防肝癌复发和转移、提高患者生活质量和生存期、减轻西医治疗的毒副作用、维持患者免疫系统内环境稳定。从中医理论分析，肝癌复发、转移属于中医理论“复病”的范畴，中医学认为引起疾病复发的机理是余邪未尽、正虚未复，肝癌复发亦循此理，中医学认为肝癌复发正气内虚为根本原因，余邪未尽是重要因素。因此中医防治肝癌及其复发转移，强调扶正攻邪，结合“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”的理论，健脾胃能够扶正固本，活血能够祛邪散瘀，健脾活血法符合中医学未病先防的治疗思想，对于发挥中医治未病的优势从而预防肝癌复发和转移具有重要现实意义。

此外，根据古典医籍所记载，临床也很少有单纯的血瘀证而不伴随“气”病。“血”病其原因很大程度上都在于“气”，气行则血行，气滞血亦滞，气脱则血亦脱。唐容川有云：“脾其气上输心肺，下达肝胃，外灌溉四旁，充溢肌肤，所谓居中央畅四旁者如是，血即随之运行不息。”脾胃为人体气机升降之枢纽，脾胃气机升降的动态平衡维持着周身升降的通顺，使人体气机通而不滞，血行畅通，促进活血化瘀功效。

再者，目前有学者认为活血化瘀法使用不当，有可能会促进肝癌转移，因此需要准确把握用药时机，遵循中医理论辨证运用。而健脾活血法将活血化瘀药物联合健脾药物使用，符合中医化瘀不伤正的原则，二者配合既能增加疗效，又可以规避活血化瘀引起破血伤血的弊端。

健脾活血法使用时应注意以下原则：全程使用健脾药物配合活血化瘀药治疗，总的原则是扶正不留邪，攻邪不伤正。可先健脾胃，治疗本虚，待脾胃功能恢复，酌加活血药物，或以活血为主兼以健脾，根据脾虚与血瘀消长的盛衰，灵活运用健脾活血法。活血药物使用时应注意不宜过度使用药效峻猛的逐瘀药。因肝为刚脏，以血为体，肝之阴血充足则阴阳调和，使肝之用有常，攻伐太过易损耗阴血而失养。在健脾活血时应重视理气药物的使用。肝之用为阳，以疏泄为用，理气药物合理使用，能使中焦气机升降有常，肝气疏通畅达，使人体气血运行通畅。

5 健脾活血方药的现代医学研究

抗肿瘤治疗领域中改善肿瘤生存的微环境，抑制血管新生是当前研究的热点。前期诸多学者研究活血化瘀药物治疗肝癌，在治疗机制方面取得大量成果，显示活血化瘀药能改善恶性肿瘤患者血液的“高凝状态”，防止或减少瘤栓形成和转移[18]，可改善肝癌局部微环境，抑制肿瘤微血管生成，从而改善免疫抑制状态，达到治疗疾病的目的[19]。如牡丹皮、丹参等活血化瘀药可改善机体微循环，缓解高凝状态，增强特异性免疫功能，有抗肿瘤、预防肿瘤复发及转移等作用[20-21]。

扶正中药可调节肿瘤微环境、调节免疫功能、影响肿瘤细胞信号传导通路，从而发挥抗肿瘤作用[22]。研究表明，健脾扶正药物可提高肝癌患者机体免疫功能[23]，如黄芪、党参等可有效诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肝癌细胞生长，防止肝细胞坏死，增强免疫功能，以减少药物毒副反应[24-26]。白术可提高机体对肿瘤的反应能力，改善免疫抑制状态，抑制肿瘤细胞生长[27]。

钟崇等[28]运用健脾化瘀法抑制肝癌患者癌细胞侵袭转移，疗效可靠，可能与上调Smad7蛋白水平及抑制上皮间质转化有关。张羽飞等[29]对于血瘀脾虚型原发性肝癌患者TACE术后辅以自拟健脾化瘀汤治疗，能进一步提高近期疗效，降低肿瘤标志物水平，减轻化疗毒副反应，提高患者生存质量。林泳欣[30]研究发现，健脾化瘀方可能通过抑制机体内部残存休眠肿瘤细胞的增殖及迁移能力，促进残存肿瘤细胞凋亡，延缓肿瘤的复发。

6 结语

综上所述，笔者认为肝癌的基本核心病机为脾虚血瘀，以脾虚为根本，血瘀为重要致病因素，健脾活血法治疗肝癌，可有效缓解肝癌临床症状，提高患者生活质量，调节自身免疫以及抑制肿瘤生长复发，丰富了中医药治疗肝癌的临床经验。但目前仍然缺乏实验研究以佐证其作用机制，还需进一步深入研究，以期为中医药治疗肝癌提供新思路。