骨转移癌痛发生机制的研究进展

杨梦霞，毛 昀，朱世杰，芦殿荣

(1.北京中医药大学研究生院，北京 100029；2.中国中医科学院望京医院肿瘤科，北京 100102；3.湖南中医药大学第二附属医院肿瘤血液科，湖南 长沙 410005)

除肝和肺之外，骨是肺、乳腺、前列腺、结直肠、甲状腺、妇科和黑色素瘤等各种实体瘤的第3常见转移部位，其中前列腺癌和乳腺癌患者中有70%会发生骨转移[1]。一旦癌症扩散到骨，就很难治愈，并且会发生包括疼痛、骨折风险增加和高钙血症等在内的多种疾病。其中疼痛是肿瘤患者常见并发症，发生率为40%～70%，给晚期肿瘤患者的生存质量带来了严重不良影响[2]。研究表明在我国癌痛的发生率及未接受规范化镇痛治疗的比值较国际水平更高[3]。尽管现代医学上各种癌痛管理指南不断出现，但仍有50%的患者未得到足够的疼痛缓解，45%的晚期患者会经历中到重度的疼痛，并且癌痛发生率在过去40年中并未降低[4]。因此，研究骨转移癌痛发生机制以寻找更好的治疗方法仍是目前癌痛领域的研究热点和难点。本文结合近年来骨转移癌痛的相关研究，对骨转移癌痛发生机制的研究进展进行综述。

1 骨转移癌痛早期发生机制

在癌症早期，持续性癌痛的产生可能主要涉及肿瘤细胞及内皮细胞、成纤维细胞和炎性细胞(如肥大细胞、T细胞、中性粒细胞和吞噬细胞等)等肿瘤相关基质细胞。上述这些细胞可释放多种介质，如内皮素(endothelin，ET)、缓激肽、蛋白酶、促炎细胞因子[肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)α、白细胞介素(interleukins-1β/6，IL-1β/6)]、集落刺激因子(colony stimulating factors，CSFs)、神经生长因子(nerve growth factor，NGF)等，而这些介质能够使支配骨骼的感觉神经末梢敏化或激活，进而导致疼痛的发生[5]。

1.1 酸性环境

骨吸收过程中的破骨细胞和定殖于骨的癌细胞分泌的氢离子/乳酸产生的病理酸性微环境可上调并激活感觉神经元上表达的酸敏感伤害感受器，从而引发骨癌痛[6]。与酸引起的骨痛相关的感受器有两种：瞬时受体电位香草亚酸1(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)和酸敏感离子通道3(acid-sensing ion channel 3，ASIC3)[7]。前者是在伤害性感觉神经元子集上表达的瞬时受体电位离子通道(transient receptor potential，TRP)的家族成员，是香草辣椒素激发的唯一通道，在高热和酸性环境中可被激活[8]。在骨转移癌痛模型中，同侧背根神经节中TRPV1表达水平增加[9]，且当破坏TRPV1基因或使用TRPV1 拮抗剂时可缓解骨癌痛[10]。此外，也有研究发现TRPV1 拮抗剂SB366791 可增强吗啡对骨癌疼痛的镇痛作用[11]。因此，在酸性癌症环境中抑制TRPV1基因的活化有可能成为治疗骨癌痛的一种潜在治疗方法。ASIC3 作为一种酸敏感传感器，主要在初级传入感觉神经元中表达，其激动剂2-胍啶-4-甲基喹唑啉(2-guanidine-4-methylquinazoline)可起小鼠有害行为[12]；此外，也有研究报道ASCI3 mRNA 在大鼠乳腺骨癌痛模型中表达水平上调[13]，故可以初步认为ASIC3 可能在疼痛中发挥重要作用。

1.2 促炎细胞因子

中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray，PAG)是下行疼痛调节网络的一个组成部分，对延髓腹内侧延展至脊髓背角的疼痛传递具有抑制或兴奋作用[14]，其中包含的促炎细胞因子激活后可参与调节疼痛反应或吗啡戒断反应[15]。有研究通过建造骨癌痛大鼠模型发现，促炎细胞因子受体抑制剂ETAN 可通过作用于TNF-α受体TNFR1 降低PAG 中磷脂酰肌醇3 激酶-雷帕霉素靶蛋白(phosphatidylinositol 3-kinase-mammalian target of rapamycin，PI3K-mTOR)的表达水平进而减弱疼痛反应；此外，还发现IL-6R和IL-1受体(interleukin-1 receptor，IL-1R)在该模型中皆呈过表达，且阻断两者介导的信号转导可减弱大鼠对机械和热刺激的过敏反应[16]。因此，PAG中的促炎细胞因子可能在骨转移癌痛的发生发展过程中扮演重要角色。

1.3 内皮素

内皮素-1(ET-1)具有神经调节剂的作用，广泛参与多种疼痛过程。它在大脑和脊髓的神经元中广泛表达，其受体相应地存在于中枢和外周神经系统的神经元中[17]。有研究通过建立小鼠热痛模型发现，ET-1 可通过内皮素A 受体(endothelin A receptor，ETAR)来发挥其在中枢神经系统中的镇痛作用[18]，而当后者被阻断时，Akt和ERK 信号通路受到抑制，骨癌痛可得以缓解[19]。此外，也有研究发现ETAR 拮抗剂可改善动物以及一些晚期转移性前列腺癌患者的相关疼痛行为[20]。因此，ETAR拮抗剂可能是未来一种有效的潜在治疗策略。

1.4 集落刺激因子

目前有证据表明粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)可向感觉神经发出信号，如G-CSF 受体和GM-CFS 受体α可在外周组织中的感觉神经中表达；G-CSF和GM-CSF不仅可激活背根神经节中的同源受体及其典型信号通路，增强伤害感受神经元释放神经肽的能力；还可使感觉神经对伤害性刺激敏感[21]。有研究发现G-CSF和GM-CSF信号传导中断皆可抑制肿瘤生长和神经重塑，减弱骨转移引起的疼痛超敏反应[22]。不同的是，G-CSF还可通过降低成骨细胞活性和增加破骨细胞活性，减少骨质，进而导致疼痛[23]；而GM-CSF 还可增强神经对机械刺激的敏感性、促进降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)释放、引起皮肤中感觉神经末梢的发芽，且当其受体的感觉神经特异性敲低后，可减轻肿瘤诱发的疼痛[22]。因此，G-CSF、GM-CSF与痛觉神经(伤害感受器)和肿瘤诱发的疼痛敏感性在功能上密切相关。

1.5 神经生长因子

NGF 可以介导炎症和免疫反应，一方面可通过与受体结合，激活神经元末端原肌球蛋白受体激酶A(tropomyosin receptor kinase A，TrkA)和P75 受体；另一方面可通过调节内部钙离子的流动，激活细胞内信号级联反应，进而引起中枢致敏和痛觉超敏[24]。若阻断NGF 或其受体，则疼痛可显著缓解[25]，故可见NGF在骨癌痛的发生发展中起着重要作用。

2 骨转移癌痛进展期发生机制

虽然肿瘤细胞很少受到神经支配，但骨和周围骨膜受到传入感觉神经的广泛支配。随着肿瘤的快速生长，局部压力过高，压迫并损伤感觉神经纤维末梢，可导致癌痛不断加剧。此外，骨保护素(osteoprotegerin，OPG)/核因子κB 受体激活蛋白(receptor activator of nuclear factor κB，RANK)/核因子κB 受体激活蛋白配体(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)也可能在癌痛进展期发挥重要作用，如研究发现破骨细胞及其前体上RANK 可通过与成骨细胞和基质细胞上的RANKL相结合，进而募集和活化破骨细胞[26]；OPG是由成骨细胞分泌的可溶性蛋白质，可结合并阻断RANKL，从而抑制破骨细胞的募集和活化，与骨骼破坏程度呈负相关[27]。研究发现，每周给注射肿瘤细胞的大鼠接种两次OPG不仅可增加骨密度、预防肿瘤引起的骨破坏、减少破骨细胞数量且减少不影响骨体积，还可降低机械性痛觉超敏并防止脊髓中枢疼痛敏化[28]。

3 骨转移癌痛晚期发生机制

随着病情进一步发展，往往会出现爆发痛，这可能与肿瘤环境诱导感觉神经纤维的病理性发芽和重塑有关。研究发现NGF可以诱导TrkA+感觉神经纤维CGRP+的发芽[29]，而抗NGF治疗可调节背根神经节的外周变化和脊髓中枢的变化[30]。若在早期持续给予抗NGF疗法还可明显减少CGRP+神经纤维在荷瘤骨中的发芽，并缓解骨癌痛，同时不会影响CGRP 的密度以及正常骨膜中的感觉神经纤维[29]。因此，NGF不仅可参与TrkA+感觉神经纤维致敏过程，也可使它们在患病组织中异位发芽。

4 小 结

骨转移癌痛是晚期恶性肿瘤患者最常见的慢性疼痛，其发生机制尚未完全明了。骨转移癌痛的发生与肿瘤细胞、骨组织及感觉神经元等有关，早期主要与肿瘤细胞及其相关基质细胞释放的多种致痛介质有关；随着病情进展，肿瘤不断生长压迫到周围骨组织及OPG/RANK/RANKL 发挥作用可能是进展期癌痛的重要原因；晚期，肿瘤继续过度生长可致支配骨膜、骨组织及骨髓等的神经纤维大量受损以致癌痛。了解骨转移癌痛发生机制，不仅有助于临床上针对性的联合用药，还有助于开发新药以寻求最佳治疗方案，故在今后的研究中，我们仍需更加深入的阐明骨转移癌痛的发生机制，以期为临床提供更多参考，为患者谋求更多益处。