Bcl-2抑制剂Venetoclax治疗老年急性髓系白血病的研究进展

于朱若涵 裴仁治,2

1 宁波大学医学院,浙江省宁波市 315211； 2 宁波大学附属人民医院血液科

急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是成人最常见的急性白血病，老年(>60岁)患者约占70%[1]。标准治疗方法包括诱导化疗、巩固化疗、同种异体干细胞移植[2]。老年患者由于年龄大，并存疾病和不良基因组特征的发生率高，通常不适合标准化疗或对标准化疗不敏感，故而接受强度较低的治疗方案，包括去甲基化药物(阿扎胞苷等)和小剂量阿糖胞苷(LDAC)，治疗后的完全缓解率(CR)率仅约20%，5年总生存率(OS)<10%[3]。因此，老年AML患者需寻求新的有效且耐受良好的化疗方案。

随着对AML研究的深入，发现越来越多的靶点可影响AML的生物学进程。在各种靶向AML的治疗中，直接刺激白血病细胞线粒体凋亡途径是一种新的治疗策略。该通路受B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)基因蛋白家族调控，据报道，大多数AML干细胞表达异常高水平的Bcl-2蛋白，并且Bcl-2的高表达与AML患者的CR率降低和总OS缩短有关，也被证实与AML细胞的化疗耐药相关[4]。因此，抑制Bcl-2家族蛋白的表达可以抑制肿瘤的发生、发展和耐药。Venetoclax是首个获批的Bcl-2抑制剂，也是首个获批的以蛋白质—蛋白质相互作用为靶点的小分子药物。本文就Bcl-2抑制剂Venetoclax治疗老年AML的研究进展做一综述。

1 Bcl-2抑制剂Venetoclax

Venetoclax是艾伯维公司和罗氏基因泰克公司合作研发的一种选择性的Bcl-2抑制剂，通过直接与Bcl-2蛋白结合，取代BIM等促凋亡蛋白，触发线粒体外膜通透性和半胱天冬酶等激活，帮助恢复细胞凋亡过程。基础研究表明，Venetoclax联合去甲基化药物(Hypomethylating agents，HMAs)通过干扰能量代谢的驱动消除AML干细胞。在老年初治患者中达到深度且持久的治疗反应，且HMAs通过下调髓细胞白血病1(MCL-1)和诱导前体蛋白NOXA和PUMA的表达，协同抑制促存活蛋白MCL-1和Bcl-XL，可增加白血病细胞对Bcl-2的依赖性[4]。

2 Venetoclax在老年AML的应用进展

2.1 Venetoclax单药治疗 2016年一项Venetoclax单药Ⅱ期临床试验共32例患者，其中30例为难治复发AML患者，2例初发不适合强烈化疗的患者，中位年龄71岁，7q-和复杂核型患者分别有10例，结果显示总CR/CRi(CR with incomplete biood count recovery，CRi)率仅为19%，另有19%患者达到部分缓解(Partia remession，PR)。值得一提的是，伴有IDH1/2突变的患者获得了比较好的疗效，CR/CRi率为33%。长期疗效显示，中位无进展生存期(PFS)为2.3个月，中位OS为4.7个月[5]。由此可见，Venetoclax单药治疗AML的疗效有限，因此有必要探讨联合用药治疗AML的可能性。

2.2 Venetoclax联合HMAs或LDAC 2019年一项多中心的Ⅰb期临床试验纳入145例不适合化疗的初治AML患者，其中原发109例，继发36例，中位年龄74岁(65～86岁)，49%患者具有不良预后的分子生物学特征。结果显示Venetoclax联合HMAs治疗的总CR/CRi率达67%，中位OS为17.5个月；高危患者和年龄≥75岁患者CR/CRi率分别为60%、65%；伴有NPM1、 FLT3和IDH1/2突变患者CR/CRi率分别是91%、72%和71%，而伴有TP53突变患者CR/CRi率只有47%；伴有IDH1/2和NPM1中位缓解持续时间没有到达，FLT3突变患者中位缓解时间为11个月，TP53突变患者则更短，只有5.6个月[6]。VIALE-A研究是一项Ⅲ期临床试验，共纳入431例初治AML患者，与对照组(安慰剂+阿扎胞苷)相比，试验组(Venetoclax+阿扎胞苷)中位OS时间延长5.1个月(14.7个月比9.6个月)；在原发性AML患者中，实验组的中位OS较对照组延长了4.5个月，而继发性AML患者实验组的中位OS较对照组延长了5.8个月，实验组总CR/CRi率为36.7%，明显高于对照组(17.9%)，在IDH1/2突变患者中，实验组的CR/CRi为75.4%，对照组为10.7%[7]。

一项Ⅰb/Ⅱ期临床试验评估了Venetoclax联合LDAC治疗不适合化疗的初发老年AML患者的疗效，共纳入82例患者，中位年龄74岁,49%患者为继发AML，29%患者之前接受了HMAs治疗，32%患者具有不良预后的分子生物学特征。结果显示总CR/CRi率达54%，中位缓解持续时间8.1个月，中位OS为10.1个月，1年OS为27%。之前未接受HMAs治疗患者CR/CRi率达62%，中位持续缓解时间14.8个月，中位OS为13.5个月。原发AML患者疗效优于继发患者，CR/CRi率分别是71%和35%，中位OS分别是11.6和8.1个月。伴有NPM1和IDH1/2突变患者获得了最佳疗效，CR/CRi率分别是89%和72%，而伴有TP53和FLT3突变患者CR/CRi率分别只有30%和44%[8]，后续的一项Ⅲ期临床研究，将211例患者按2∶1的比例随机分为试验组(Venetoclax+LDAC)与对照组(安慰剂+LDAC)，实验组较对照组死亡风险降低了25%，中位OS分别为7.2个月及4.1个月，CR/CRi率分别为48%、13%，中位EFS分别为4.7个月、2.0个月，伴有IDH1/2突变患者的CR/CRi可达57%，但导致两组停药的不良事件发生率(24%、25%)以及Ⅲ级以上的非血液学不良事件发生率几乎相同[9]。这些研究提供了疗效和安全性的长期结果，因此，Venetoclax联合HMAs或者LDAC治疗可能改善患者的OS，提高缓解率。

目前，Venetoclax联合HMAs或者LDAC治疗难治复发AML的临床研究多为回顾性分析，Aldoss回顾性分析了33例难治复发AML患者，总有效率64%，CR/CRi率为51%。1年OS为53%，原发和治疗相关AML的CR/CRi分别是61%和60%，明显高于继发AML患者的0%(P=0.067)。分子生物学预后良好的3例患者均获得CR/CRi，而中危和高危组患者分别是64%和39%。伴有IDH1/2突变、FLT3突变和TP53突变的CR/CRi分别为67%、44%和67%[10]。Yuwen等对40例难治复发AML患者进行回顾性分析，总体有效率(ORR)为50%，中位OS为6.6个月，NPM1突变患者的ORR可达到100%，TP53、DNMT3A、NRAS、SETBP1和FLT3-ITD这些突变患者的中位OS<4个月，最常见的不良反应是发热性中性粒细胞减少(67.5%)[11]。根据上述研究，笔者推测Venetoclax联合HMAs在复发难治AML中疗效仍待进一步探究。

2.3 Venetoclax联合标准诱导化疗 Venetoclax联合强化化疗的疗效及耐受性尚不清楚， CAVEAT试验共纳入44例初治老年AML患者，其中41%患者为继发AML，38%曾经接受过HMAs治疗，治疗方案中Venetoclax剂量为50～600mg/d×14d(前7d剂量爬坡)联合IA方案，获得CR患者巩固4个疗程。结果显示总CR/CRi率达71%，初发AML以及NPM1、RUNX1、RAS和IDH突变患者的CR/CRi均>80%，而先前接受过HMAs治疗、具有不良细胞遗传学、继发性和TP53突变患者的CR/CRi均<50%，与复发相关的分子因素则需要进一步研究[12]。

2.4 Venetoclax联合allo-HSCT allo-HSCT是唯一可能治愈的AML方法，在上述Venetoclax与HMAs或LDAC联合治疗的Ⅰb/Ⅱ期试验中，10%的患者能够接受allo-HSCT，这表明相当一部分患者在诊断时可能被认为“不适合”，在进行有效且可耐受的治疗作出反应后可能会改善这种情况，并能够接受移植，且其中近40%的移植患者病情缓解时间超过2年。

Pratz等报告了31例以Venetoclax为基础的联合治疗后行allo-HSCT治疗的AML患者，1年OS可达68%，其中55%患者在移植后1年仍处于缓解状态，近40%的患者有持续缓解期(≥2年)[13]，这表明，即使是在被认为不适合标准诱导化疗的患者中，以Venetoclax为基础的联合治疗也可作为一种桥接方案使更多患者接受治疗性allo-HSCT。

移植后AML复发仍然是一个主要的治疗挑战，关于以VEN为基础的联合疗法作为allo-HSCT后挽救治疗的安全性和有效性的资料很少。一项回顾性纳入 21例接受allo-HSCT治疗后复发并接受Venetoclax治疗的患者，中位年龄为64.5岁，从allo-HSCT到复发的时间为5.7个月，在19名接受疗效评估的患者中，中位OS为7.8个月，ORR仅约42.1%[14]。尽管allo-HSCT后AML复发的预后极差，但以Venetoclax为基础的治疗可能为一种有效的治疗方法。

2.5 Venetoclax联合其他疗法 由于靶向疗法在AML治疗中的突出地位，未来我们可以尝试将Venetoclax与FLT3、IDH1/2和其他临床开发中的靶向抑制剂联合使用，可能还可与单核细胞特异性免疫疗法(抗体疗法、CAR-T细胞等)、抑制单核细胞特异性信号通路的抑制剂以及针对单核细胞代谢依赖性的疗法等联合使用[15]。

3 总结与展望

Bcl-2抑制剂Venetoclax在治疗老年AML的过程中已经取得明显的疗效，更多的老年患者可以实现有意义的疾病控制，从形式上讲，某些联合应用可能有助于改善整体的疗效，但仍有诸多问题亟待解决，Venetoclax耐药、Venetoclax联合FLT3等分子靶向药物治疗的疗效、移植后患者Venetoclax维持治疗的可行性、国内Venetoclax联合化疗治疗老年AML的真实疗效等，今后应在发挥自身优势的情况下，探究Venetoclax与其他治疗方案可能的联合使用策略，在最大限度减少治疗毒副作用的同时，更好治疗AML并预防复发。