我国2 型糖尿病人群的理想胰岛素治疗方案探讨

张艳芳

郑州大学附属洛阳中心医院，河南 洛阳 471000

1921 年，胰岛素首次被发现。历经100 年，我们对胰岛素的认识不断深入，胰岛素种类、剂型、方案也在不断改进，但是在临床中，胰岛素的应用并不理想。那么，何谓理想的胰岛素方案？理想胰岛素方案应能兼顾生理性胰岛素分泌与使用便捷性，即模拟基础胰岛素和餐时胰岛素分泌且方案简单易行（更少的注射次数），适合病程不同阶段，不需要频繁更换胰岛素种类，费用合理，能长期坚持［1］。本文重点比较两种胰岛素方案，即预混胰岛素与基础-餐时胰岛素方案，分析适用人群，起始时间及适用的病程阶段，以促进胰岛素的精准治疗。

1 探索：什么是理想胰岛素治疗方案？

从发病机制来看，2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者存在基础胰岛素分泌与餐时胰岛素分泌不足两个方面，餐时胰岛素分泌不足又分为早时相（进餐后10 min 内）与晚时相（进餐后2 h 内）的胰岛素分泌缺乏；从病程上来看，早期患者（甚至糖尿病前期）会出现早时相胰岛素缺乏（导致餐后血糖升高），后期出现晚时相胰岛素分泌缺乏，基础胰岛素不足（导致空腹血糖升高）［2］。补充胰岛素是治疗糖尿病的必备之选，尤其是年龄较大、长病程、胰岛功能差、严重高血糖者，应首选胰岛素治疗方案［2］。

理想的胰岛素治疗方案应能够同时提供基础胰岛素与餐时胰岛素，这就要求餐时胰岛素的血药峰值和生理峰值吻合，基础胰岛素水平没有峰值或波谷，胰岛素曲线下面积与生理分泌接近；从疗效看，餐后血糖能迅速平抑、空腹血糖持久平稳，极少出现低血糖，且注射后就餐方便（无需等待半小时），同时，尽可能避免多次注射、联用多剂型、价格昂贵的胰岛素［3］。

药代动力学提示，预混胰岛素类似物能够良好地模拟生理胰岛素分泌模式，优于人胰岛素。单次注射门冬胰岛素30 注射液比人胰岛素30/70 具有更高的胰岛素峰值浓度（Cmax：183 ρmol/Lvs101 ρmol/L）、更早的达峰时间（tmax：115 minvs177 min）、更少的降峰耗时（Late t50%：276 minvs534 min），基础胰岛素的水平更加平坦，10 h 内胰岛素曲线下面积（area under curve-insulin，AUCI）更低，但是AUCI 24 h 无差异；从药物效应动力学看，门冬胰岛素30 的葡萄糖曲线下面积（glucose area under curve，GAUC）更低，降糖更平稳［4］。从临床试验来看，基础-餐时胰岛素每日3 次注射也证实能模拟生理胰岛素分泌，无论是短效胰岛素还是速效胰岛素类似物，均能有效模拟餐时胰岛素，但速效胰岛素类似物更佳。门冬胰岛素30 注射液每日3 次注射，能够模拟生理胰岛素分泌，其降糖疗效和低血糖发生率与基础-餐时胰岛素四针注射方案相似。

既往使用基础胰岛素（联用或不联用口服降糖药）血糖控制不佳的T2DM 患者改用胰岛素强化治疗38 周，德谷门冬双胰岛素（30%门冬胰岛素与70%德谷胰岛素组合，1～2 次/d）与甘精胰岛素U100（1次/d）+门冬胰岛素（1～3 次/d）两种方案均能有效降低血糖（差异无统计学意义），血糖达标时的基础胰岛素与餐时胰岛素剂量比例是72.5 IU∶27.5 IU（比例接近是7∶3）［5］。这一比例说明理想胰岛素控制血糖需要按照7∶3 的基础：餐时胰岛素比值。

由此可见，预混胰岛素和基础-餐时胰岛素均能够同时提供早时相和晚时相胰岛素，较好地模拟生理性胰岛素分泌模式。

2 验证：预混胰岛素与基础-餐时胰岛素治疗方案相比，疗效与安全性如何？

2.1 降糖疗效与安全性

无论是对于口服药降糖无效（未曾用胰岛素）的T2DM 患者，还是基础胰岛素联用或不联用口服降糖药血糖控制不佳的T2DM 患者，预混胰岛素类似物方案与基础-餐时胰岛素治疗方案均可进一步降低糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）水平，HbA1c 降幅及总体低血糖发病率相似［6-7］，在严重低血糖事件方面，预混胰岛素类似物方案较基础-餐时胰岛素方案更少［8］。系统性回顾与荟萃分析也得出了类似的结果，预混胰岛素类似物每日2～3 次与基础-餐时胰岛素每日2～4 次在降低HbA1c 水平［两者HbA1c 降幅差值为0.09%（95%CI-0.03～0.21），差异无统计学意义］，总体低血糖发生率［两者差值为0.16 患者/年（95%CI-2.07～2.38）］相当［9］。

2.2 患者依从性

《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》推荐，T2DM 患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，应尽早（3个月）起始胰岛素治疗［10］，而中国患者起始胰岛素治疗时机晚。多项真实世界研究［11-13］显示，中国T2DM 患者起始胰岛素治疗时已处于疾病中晚期阶段、病程通常已达6～8 年，平均HbA1c>9%。延迟胰岛素治疗受多方因素影响，其中降糖方案复杂为主要原因之一［14-15］。由此可见，简便有效的给药方案可以增加患者起始胰岛素治疗的信心。一项从治疗持续性和每日胰岛素注射依从性两方面评估基础胰岛素、预混胰岛素、基础-餐时胰岛素用于未曾使用过胰岛素的T2DM 患者依从性的调查研究显示，预混胰岛素的完成比例远高于基础-餐时胰岛素（85%vs73%，P<0.001），甚至略高于基础胰岛素的完成比例（84.2%），基础-餐时胰岛素方案是导致漏打胰岛素的显著性预测因子，风险增加0.583 倍（P=0.045），而预混胰岛素的风险比只有0.915［16］。上述研究随访治疗6 个月，预混胰岛素的完成比例也远高于基础-餐时胰岛素（77.3%vs38.7%）［17］。依从性降低的主要原因是注射方案复杂（注射频次多、定时注射）、两种不同胰岛素给药装置、碳水化合物计数困难、胰岛素剂量调整困难、医疗花费高［18］。此外，Edelman 等［19］发现，多次皮下注射胰岛素导致的依从性下降与医疗费用存在联系，能够坚持治疗的患者每年总医疗费（元）（13 499vs17 362，P<0.001）、每年总糖尿病医疗费（元）（6 392vs8 376，P<0.001）均低于非坚持治疗的患者，这一结论适用于住院、门诊患者。

已有研究结果显示［20］，现有治疗方案（口服降糖药或基础胰岛素治疗）转换为预混胰岛素每日1 次，并逐步增加注射次数至每日2 次，每日3 次，HbA1c 达标率（<7.0%）分别为41%、70%、77%，且低血糖风险并未增加。对于使用基础-餐时方案强化治疗的患者，转换为预混胰岛素类似物可进一步降低血糖，且低血糖发生率（包括任何低血糖、严重低血糖、夜间低血糖）下降，患者反馈的生活质量问卷积分也有所提升［21］。

综上所述，两种方案的疗效、安全性方面基本相似，但是在依从性、医疗费用方面，预混胰岛素类似物更具优势。

3 实践：真实世界中胰岛素治疗方案如何选择？

药代动力学研究和临床研究均证实，预混胰岛素类似物更符合生理性胰岛素分泌，且调整灵活，1-2-3 进阶治疗，提高血糖达标率的同时，低血糖风险并未相应增加，使用灵活且依从性更高。那么在真实世界中，是否也印证了这一点呢？17 个国家（含中国，共4 341例）参与的MOSAIc 流调结果证实［22］，对于发展中国家，如中国67%T2DM 患者选择预混胰岛素类似物每日1～2 次，而发达国家（如美国66%、德国44%）多数选择单用基础胰岛素，绝大部分国家选择基础-餐前胰岛素方案的人群比例最少（仅5%左右）；在选择次数上，中国患者更倾向于每日2 次（59%），远高于每日1 次（34%）、每日3 次（7%），而美国、德国的多数患者（分别为69%、54%）更倾向于每日1 次。

A1chieve 研究的中国亚组研究发现［12］，口服降糖药失效的中国T2DM 患者转换为门冬胰岛素30（联用或不联用口服降糖药）治疗24 周后，HbA1c从9.3% 降低至7.0%（P<0.001），HbA1c 达标率（<7%）从基线时的9.7%上升到54.2%，轻度低血糖发生率（次/人年）（1.37vs1.35，P=0.035 4）较基线显著降低。Present 真实世界研究的中国亚组分析［11］也提示，未经治疗组、口服降糖药组、胰岛素组、胰岛素+口服降糖药的T2DM 患者转为门冬胰岛素30 治疗3 个月后，HbA1c 降幅分别为2.24%、2.04%、1.82%、1.86%；达标率（HbA1c<7%）分别为49.5%、51.8%、51.0%、48.3%；所有组的低血糖事件发生率均低于基线。而且，超过99%的医生和患者对门冬胰岛素30 表示“满意”或“非常满意”［23］。这些结果提示，中国T2DM 患者使用门冬胰岛素30 的疗效好、安全性和满意度高。

4 结语

胰岛素治疗方案一直秉持个体化原则，这与T2DM 的高度异质性有关。预混胰岛素类似物和基础-餐时胰岛素均能够同时提供早时相和晚时相胰岛素，是符合胰岛素生理分泌模式的治疗方案，两种治疗方案在控制血糖和低血糖发生风险方面相似，但预混胰岛素类似物只需使用一支注射笔，方案简便易行，无论是低预混还是中预混胰岛素均能为糖尿病患者带来获益，但需结合实际病情和血糖水平合理选择。