调节肠道菌群治疗肠易激综合征的进展

杨梅 吕成娇 张文成 荣亚梅

（1.武警特色医学中心消化内科 天津 300162；2.农垦北安管理局中心医院消化内科 黑龙江 北安 164000；3.天津市北辰医院消化科 天津 300400）

肠道是包括细菌、古细菌、真菌、原生动物和病毒在内的数万亿微生物的居住地，其中鉴定出多达100属和1 000种不同的细菌[1]。肠道微生物通过促进食物消化、外源性代谢和调节先天性和适应性免疫过程发挥持续性关键作用，通过局部和远处释放的蛋白质、肽和代谢物触发多种细胞信号和途径，进而维持宿主的微生物稳态[2-3]。肠道微生态失衡是多种疾病的病因之一，其中临床常见的就有肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）。

IBS是一种常见的功能性疾病，以腹痛、腹胀、腹部不适为主要症状，排便后缓解，常伴有排便习惯（频率和/或性状）改变，常合并焦虑、抑郁等精神相关疾病，临床常规检查未发现其器质性病变，但却可严重影响患者的生活质量，造成较重的医疗负担[4]。根据其症状不同，腹泻型（IBS with predominant diarrhea，IBS-D）、便秘型（IBS with prevailing constipation，IBS-C）、混合型（IBS with mixed defecation types，IBS-M）及不确定型（IBS，unclassified IBS-U）。目前其发病机制尚不明确，包括肠道微生态失衡、肠道动力紊乱及黏膜炎症、免疫激活、脑-肠轴改变、内脏高敏感性、基因遗传改变及饮食因素等，但多数研究一致认为，肠道微生态失衡在其发病过程中起到关键作用[5-6]，因此，通过调节肠道菌群治疗IBS的研究也越来越多。

1 益生菌

益生菌（probiotics）是有利于肠道的微生物菌群的统称，主要指细菌，有时也包括酵母。益生菌可通过多种途径发挥有益作用，如通过创造营养竞争，改变肠道菌群；作为阻止病原体-受体结合的屏障；分泌免疫调节剂（如免疫球蛋白A）或营养因子等。多数研究证明，益生菌制剂治疗IBS疗效显著，但暂不能确定具体哪种益生菌或哪种益生菌混合物治疗有效[7-8]。有证据表明IBS患者的肠腔和黏膜结肠微生物群失调，通常表现为双歧杆菌种类减少。一项交叉随机双盲对照研究显示[9]，与安慰剂组相比，含维生素B6的长双歧杆菌BB536和鼠李糖乳杆菌HN001的新型制剂（LBB）可显著改善IBS患者的腹痛（-48.8%：-3.5%）、腹胀（-36.35%：+7.35%）和疾病严重程度（-30.1%：-0.4%）。同时，在IBS-C患者中，LBB显著提高了其结肠通透性。治疗期间，乳酸菌和双歧杆菌、丙酸、丁酸、戊酸和碳氢化合物的相对丰度增加，而苯酚减少。另一项双盲研究表明[10]，多菌株益生菌（14种不同细菌菌株）可显著改善中-重度IBS-D患者的腹痛症状、减少其排便次数，同时，显著改善IBS生活质量调查问卷（IBS QoL）中生活质量的各个方面（共34项）。Xu等[11]研究表明，经益生菌产品（含酪乳杆菌Zhang、植物乳杆菌P-8和动物双歧杆菌乳亚种V9）辅助治疗28 d后，与常规治疗对照组相比，益生菌辅助治疗组可显著降低IBS症状严重程度评分。同时，益生菌辅助治疗可导致一些恶化IBS的细菌种类显著减少，如大肠杆菌和柠檬酸杆菌，对照组的一些有益的细菌属也显著减少（真杆菌、多雷亚和丁酸球菌）。此外，一些监测参数与粪便微生物群组成变化之间存在显著相关性，表明IBS的临床改善可能与肠道微生物群调节有关。一项荟萃分析表明[8]，与安慰剂相比，益生菌显著改善了整体IBS症状（标准化平均差异=-0.32，95%置信区间：-0.48至-0.15），研究之间存在显著的异质性（I2=72%）。但也有不同的声音，Cremon[12]等研究显示副干酪乳杆菌CNCM I-1572能够调节肠道菌群的结构与功能并减少IBS的免疫活化，但其对IBS症状的改善无显著统计学意义。造成此结果的原因，可能与患者年龄、性别、是否合并其他疾病、IBS不同亚型、使用副干酪乳杆菌CNCM I-1572的时间及剂量等有关。由于IBS患者的高度异质性，针对不同类型甚至不同个体的菌株或菌群可能为其有效治疗的方法之一。

2 益生元

益生元（prebiotics）是一种非活性食物成分，可被肠道微生物群包括双歧杆菌和乳酸杆菌利用，并代谢为短链脂肪酸如乙酸盐、丙酸盐等，这些物质在维持肠道内环境稳定以及免疫应答等方面有重要作用，对于肠道健康十分重要。一项荟萃分析表明[13]，菊粉通过改变肠道微生物群的组成，调节肠道蠕动和结肠传输、粪便的稠度和频率，进而显著改善IBS-C患者的便秘症状。但是，部分患者可引起腹胀症状。然而，亚麻籽可减少IBS患者进食菊粉产生的气体，但不直接抑制细菌发酵[14]。故两者联合应可产生较好的效果。Trifan等[15]把木葡聚糖、豌豆蛋白和单宁及低聚木糖组成益生元，对60名IBS-D患者进行双盲安慰剂对照研究，结果显示，实验组IBS-D患者的腹痛、腹胀、生活质量和总体健康的主观评估有显著改善。Chen等[16]把低聚果糖、低聚半乳糖、菊粉和花色苷组成新型益生元混合物（prebiotic blend，PB），其在小鼠感染后IBS（PI-IBS）模型中显著降低了促炎细胞因子。同时，PB干预可显著改善感染引起的体质量下降、紧密连接蛋白OCLN表达的降低和微生物群组成变化。一项系统研究显示[17]，每天少量的低聚果糖或β-半乳低聚糖（反式半乳低聚糖）可有效改善IBS症状。由此可见，多数研究表明益生元对于IBS是有益的。但是我们也看到了不同研究结果，一项荟萃分析表明[18]，益生元不能改善IBS患者的胃肠道症状或生活质量，但会增加肠道双歧杆菌数量。通过改变益生元类型和剂量可改善或加重症状，益生元6 g/d剂量和非菊粉型果聚糖益生元可以改善腹胀症状，而菊粉型果聚糖则加重腹胀。

3 合生元

合生元（synbiotics）由益生菌和益生元组成。根据国际益生菌和益生元科学协会，合生元可被用作营养和治疗补充剂，合生元的协同效应包括益生元对益生菌代谢的选择性，进而确保益生菌在胃肠道中生存和发育[19]。一项动物实验用由副干酪乳杆菌和仙人掌提取物组成的合生元喂养IBS模型小鼠4周，结果显示：合生元组小鼠粪便中微生物分析表明副干酪乳杆菌的丰度显著增加，血清皮质酮水平降低，结肠组织中TNF-α水平降低，紧密连接蛋白表达增加，合生元明显改善IBS模型小鼠的粪便稠度[20]。一项随机双盲安慰剂对照试验显示[21]，由益生菌鼠李糖乳杆菌9070-2、嗜酸乳杆菌DSMZ 32418、乳双歧杆菌DSMZ 32269、长双歧杆菌DSMZ 32946、双歧杆菌DSMZ 32403和低聚果糖组成的合生元，显著改善了IBS患者的IBS整体改善量表（IBS-GIS）评分、IBS症状严重程度量表（IBS-SSS）总评分和肠胃胀气及排便习惯等症状。在每周观察中，接受合生元治疗的患者与接受安慰剂的患者相比，在不完全排便、肠胃胀气、疼痛、大便压力和腹泻大便的感觉方面有显著改善，且两组之间的不良事件没有差异。

4 粪菌移植

目前，粪菌移植（fecal microbiota transfer，FMT）主要治疗复发性、难治性的IBS，相关研究较多，其疗效也存在争议。Cruz-Aguliar等[22]研究显示异体FMT后IBS患者的腹痛症状减轻，且无任何不良反应。Mazzawi等[23]进行的异体FMT研究显示，经治疗后20/28周，患者的微生物群谱与供体基本相似。同时，在FMT之后的所有时间点，患者的相关临床症状都得到了显著改善，无不良反应。但是，在一项随机双盲安慰剂对照研究中，FMT虽然改变了IBS患者的肠道菌群，但是，3个月后患者的症状缓解更大的却是安慰剂组[24]。也有在FMT研究中另有发现[25]：通过结肠镜进行单次FMT，接受同种异体及自体粪便材料的患者的症状评分无显著差异，在同种异体FMT后，仅有部分患者粪便和黏膜粘附微生物群与各自供体的粪便微生物群相似，另一些患者则仍是原来的菌群。但是，在自体FMT组患者中，粪便和黏膜粘附微生物群的组成也发生了较大的变化。造成此结果的原因可能是结肠镜检查之前的肠清洗导致了IBS的症状和肠道菌群组成的变化。移植剂量和频次也影响其效果，大剂量和/或反复FMT可提高反应速度和作用强度[26]。迄今为止完成的研究结果相互矛盾，样本量大小、给药途径、IBS亚型、所用菌株及其剂量等均可能对疗效造成影响。因此，暂时无法得出定论。

5 抗生素

肠道微生物群的调节还包括抗生素的使用。非全身性抗生素利福昔明被肠道吸收较少，可以通过其恢复肠道菌群治疗IBS-D。一项利福昔明对IBS-D患者肠道微生物群影响的研究显示[27]，予利福昔明550 mg每日3次治疗2周后，肠道微生物群变化较大，但是在整体研究46周结束时，其肠道微生物群较基线变化不明显。一项回顾研究显示[28]，利福昔明改善了33%～92%的IBS患者的整体症状，根除了高达84%的IBS患者的小肠细菌过度生长（SIBO），治疗后效果持续10周。Zhuang等[29]研究显示，经利福昔明（400 mg/次，每日2次，连续2周）治疗后，中国IBS-D患者胃肠道症状、生活质量均有显著改善，随访10周仍可见疗效。此外，米替福星也可能用于IBS的治疗。一项动物试验显示[30]，米替福星可预防及逆转IBS模型大鼠结肠内辣椒素诱导后的内脏超敏反应，进而治疗腹痛。但需进一步评估其在人体上的疗效。

6 中医药治疗

中医艾灸是中医针灸疗法中的灸法，用艾叶制成的艾灸材料产生的艾热刺激体表穴位或特定部位，通过激发经气的活动来调整人体紊乱的生理生化功能，从而达到防病、治病目的。艾灸也可增加肠道益生菌，在IBS的治疗中不容忽视。Bao等[31]研究显示，温和艾灸显著增加了PI-IBS大鼠肠道中乳酸杆菌、双歧杆菌和费氏杆状杆菌的DNA丰度，但降低了大肠杆菌的DNA丰度，抑制肠道的轻度炎症。此外，温和艾灸诱导肠道凝集素1的mRNA和蛋白表达，通过增加宿主NOD样受体家族含pyrin结构域6（NLRP6）并降低凋亡相关斑点样蛋白的mRNA和蛋白表达，从而抑制IL-1、IL-18和耐药样分子的表达。总之，温和艾灸可通过调节肠道微生物和控制NLRP6炎性体信号传导来减轻PI-IBS的低度肠道炎症并减轻其内脏超敏反应。

小檗碱亦称黄连素，是从中药黄连中分离的一种季铵生物碱，是黄连抗菌的主要有效成分。Zhu等[32]研究显示，小檗碱可减少粪便中的肠球菌和肠杆菌的数量，增加双歧杆菌和乳杆菌的数量，并上调血浆中短链脂肪酸的表达，下调TLR2、TLR4、Gpr41、Gpr43和NF-B的表达。提示其可能通过调节免疫途径减轻IBS-D大鼠的腹泻、肠道菌群失调和肠道炎症。目前，这些研究试验样本量小，设计简单，尚需更大样本量的随机对照试验才能确认其功效。

7 展望

随着各国生活水平程度的提高，全球IBS的发病率也在增加。针对微生物群的不同研究可能有相反的结果，这与研究试验方法的设计、病例类型的选择、样本量的大小、药物的选择、给药方法及途径等直接相关。未来研究应考虑患者年龄、性别、饮食、IBS亚型、是否合并心理疾病、设立对照组、增加样本量，以及标准化益生菌、益生元、合生元及FMT等的剂量及疗程等，以便更准确地预测其疗效，为临床治疗提供更有效的支持。目前IBS患者有各种益生菌、益生元、合生元、FMT等多种治疗方案可供选择，但每个IBS患者可能需要个性化治疗。针对不同亚型、不同性别甚至饮食差异的个体可能需要量身定制的精确药物。