中医药治疗慢性心力衰竭评价指标应用现状分析*

吕玲，李霖，李明玥，李霄，于亚君，张晗

（天津中医药大学，天津 301617）

慢性心力衰竭（CHF）指由任何初始心肌损伤引起心脏结构或功能变化，导致心室泵血和（或）充盈功能低下的一种复杂的临床综合征。CHF为各种心脏病的严重和终末阶段，是21世纪最重要的慢性心血管病症。据不完全统计，CHF患者的住院率占心血管病的20%，但病死率占心血管病的40%，其中CHF患者中的病死率高达15%～50%，且呈上升趋势，逐步成为导致心血管疾病患者死亡的主要原因[1]。中医药治疗慢性心力衰竭过程独具优势[2]，但临床疗效方面主要套用西医的理化指标体系进行评价，侧重于以“病”为核心的理化指标，如病理损害指标、生化指标等，无法客观地反映中医药的临床疗效，彰显其独特优势和特色[3]，缺乏适用于中医药自身的有效结局指标[4]。现将目前中医药治疗慢性心力衰竭的常用临床评价指标汇总如下。

1 心功能评价

1.1 纽约心功能分级 纽约心功能分级（NYHA）是由纽约心脏学会制定的，主要依据患者的症状及活动能力将心脏功能分为4级，是最早的心功能分级方法，用于评价心力衰竭（简称心衰）治疗前后的症状变化[5]。陈辉[6]将82例心功能IV级的CHF患者随机分为治疗组41例和对照组41例，对照组予西医标准化治疗，治疗组在对照组基础上加用实脾饮治疗，结果显示，两组CHF患者心功能分级均较前改善，中医证候积分较前降低，且治疗组显著优于对照组。梁建军[7]将120例CHF患者随机分为观察组和对照组各60例，对照组予常规治疗，观察组在常规治疗基础上加予参附注射液治疗，治疗2周后发现，两组患者的心功能均出现明显好转，且观察组疗效优于对照组（93.33%vs 55.0%，P＜0.05）。

1.2 6分钟步行试验（6MWT） 6MWT是指在特定的环境通过测量患者在6 min之内步行的距离来评价患者的心肺功能。美国心脏病学会、美国心脏协会及欧洲心脏学会各自颁布的CHF诊断和治疗指南中均明确提出将6MWT作为一项评价心功能的指标[8-9]，且6MWT距离与NYHA心功能分级呈负相关[10]。侯雅竹等[11]系统回顾以6MWT距离作为心衰疗效评价指标的临床随机对照试验，对6MWT在心衰临床评估中的应用价值进行分析评估，结果发现，6MWT距离与心衰患者临床症状、生活质量、左心室射血分数（LVEF）等指标改善程度相一致，6MWT距离可以作为CHF疗效评价的可靠指标之一。汪艳丽等[12]临床将60例CHF患者随机分为治疗组30例和对照组30例，对照组予西医常规治疗，治疗组在对照组基础上加服通阳活血方，3周治疗后发现两组6MWT距离均较治疗前增加，且治疗组改善程度优于对照组（86.67%vs 66.67%，P＜0.05）。

1.3 超声心动图 超声心动图是利用超声的物理学特性检查心脏和大血管的解剖结构和功能状态的一种首选无创性技术。目前临床上常用的有M型、二维和多普勒超声，实时三维超声、斑点追踪成像等技术也在不断地探索挖掘。LVEF及各心腔的大小改变可以作为评价CHF治疗效果的客观指标[13]。实时三维超声心动图（RT-3DE）和二维斑点追踪（2D-STI）技术是临床评价心功能的新型诊断技术，能够通过实时测量容积变化及追踪心肌应变角度等心肌力学参数，实现对左心房结构和功能变化的定量评估，从整体和局部对心肌功能进行全面评价。廖振琦等[14]对芪苈强心胶囊影响慢性心衰患者LVEF和左室舒张末期内径（LVEFd）进行Meta分析，分析结果显示芪苈强心胶囊能够有效改善患者心功能，提高LVEF，限制LVEDd增加，延缓心脏扩大。

2 生物学标志物

2.1 利钠肽（BNP） BNP是由心肌细胞合成分泌的具有生物活性的一种肽类激素，主要由心室肌细胞表达，随室壁张力及心室容量负荷的增加而增加，能够反映心室功能的改变，具有较高的特异性。其中B型利钠肽和N末端B型利钠肽（NT-proBNP）是在目前的心力衰竭诊疗过程中应用最为广泛的生物标志物[15]。2017年美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）以及美国心衰学会（HFSA）联合更新发布的心力衰竭管理指南中指出[16]，BNP或NT-proBNP可以用于筛选识别心衰的高危人群及预测HF的预后或疾病的严重程度。研究表明，HF患者血浆中BNP或NT-proBNP平均水平与中医证型由轻到重的演变趋势基本一致，尤其与气虚、阳虚、血瘀、水饮关系密切[17-19]，中医可以通过益气温阳，活血化瘀利水等方法有效降低血浆BNP水平，改善心衰患者的临床症状，提高生活质量[20-21]。研究将200例慢性心力衰竭患者随机分为芪参颗粒治疗组和安慰剂颗粒组各100例，治疗12周后，芪参颗粒组NT-proBNP水平下降了30%以上，同时患者复合心脏事件、NYHA、6MWT距离、LVEF、生活质量和中医证候积分量表均有明显改善[22]。郑立文等[23]将186例CHF患者随机分为治疗组95例和对照组91例，对照组予常规基础治疗，治疗组在对照组基础上加用芪参益气滴丸，经过12周治疗后，治疗组疗效明显优于对照组（88.4%vs 59.4%，P＜0.05），NT-proBNP 水平降低，LVEF 及 6MWT 距离较治疗前增加，且显著优于对照组。

2.2 心肌损伤标志物 心肌肌钙蛋白（cTn）为位于心肌细胞用于调节肌肉组织收缩的调节蛋白。cTn是由肌钙蛋白 T（cTnT）、肌钙蛋白 I（cTnI）、肌钙蛋白C（cTnC）3种亚单位络合物，其中cTnT和cTnI是心肌细胞的特有抗原，当心肌细胞受损时释放入血，其血浆浓度随心肌细胞损伤的加重而升高，是目前诊断心肌损伤和坏死的“金标准”[24-25]。高敏感心肌肌钙蛋白（hs-cTn）是指用高敏感方法测定cTn，其敏感性更高，是传统心肌肌钙蛋白的10倍。研究发现大部分CHF患者都存在不同程度的hscTn异常升高，升高幅度小、维持时间长，有别于急性心肌梗死时的大幅升高[26-27]。2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南中指出cTn有利于心衰患者的进一步危险分层（Ia级推荐）[28]。心衰的发生发展过程中伴随着不同程度的心肌细胞损伤和凋亡，cTn与NT-proBNP具有高度相关性，随年龄的增长而增长，对于死亡或早期再入院风险等不良结局的预测价值与BNP相当，但敏感性低于NT-proBNP，cTn联合NT-proBNP检测对于HF的临床诊断、危险分层及预后更为敏感全面[29-31]。李得清等[32]将72例心衰患者随机分为观察组36例和对照组36例，对照组予常规治疗，观察组在常规治疗基础上加用心脉隆注射液，经过5 d治疗后，观察组血清hsCRP、NT-proBNP水平显著低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 心肌纤维化标志物 受体家族的基质裂解素-2（ST2）是白介素-1受体超家族成员之一，包括跨膜型（ST2L）和可溶性（sST2）两种表达形式，其中ST2L通过与IL-33特异性结合，可以起到心肌保护的作用[33]。研究表明，心肌成纤维细胞受到机械性牵拉刺激后释放IL-33增多，与此同时ST2释放也会增多（以可溶性受体sST2为主），sST2通过与IL-33竞争性结合削弱了IL-33/ST2L信号通路的内源性心肌保护作用，加速心肌纤维化和心室重构进程[34-35]。与BNP/NT-proBNP相比，ST2的血浆浓度不受年龄、肾功能等体质因素干扰[36]，生物变异性低、稳定性高，sST2的血浆浓度与心衰的症状分级成正相关[37]，可以作为心衰预后评估可靠的候选指标，预测发病后30 d、1年的患病和死亡风险。NT-proBNP与ST2联合检测可提高HF危险分层和预后评估作用，优于各自单独[38-39]。向常清等[40]临床将80例CHF患者随机分为治疗组和对照组各40例，对照组予常规治疗，治疗组在常规治疗基础上加服芪苈强心胶囊，经过2个疗程治疗后发现，与治疗前及对照组相比，芪苈强心胶囊组的NT-proBNP、sST2水平显著降低，LVEF、6MWT距离明显增加。

半乳糖凝集素-3（Gal-3）是一种钙非依赖性的糖结合蛋白，可在巨噬细胞、肥大细胞、成纤维细胞等多种细胞中表达。多项研究发现Gal-3参与炎症反应和心肌纤维化等多种生理病理过程，在心衰的发生发展过程中起着关键性作用，在急性或CHF患者，无论射血分数降低或保留，Gal-3表达均增加[41-43]。有研究发现，Gal-3对于短期预后（60d）Gal-3为最有力的预测因子[44]；Gal-3对于伴有肾功能不全的心衰患者或短期预测价值高于BNP[45-46]。马宁等[47]临床将142例老年CHF患者随机分为对照组和观察组各71例，对照组予常规治疗，观察组在常规治疗基础上加服芪苈强心胶囊，2周治疗后发现治疗组总有效率高于对照组（95.77%vs 84.51%，P＜0.05），血清中Gal-3和sST2水平明显下降。蔡茵萍等[48]将108例CHF患者随机分为观察组和对照组各54例，对照组予常规抗心衰治疗，观察组在对照组基础上加服芪苈强心胶囊，经6个月治疗后，两组患者的部分心功能指标均较前改善，Gal-3水平较治疗前显著降低，且观察组优于对照组。

生长分化因子15（GDF-15）是转化生长因子-β（TGF-β）超家族成员中的一种应激反应蛋白，其主要生物学功能包括抗炎、抗细胞凋亡和抑制细胞生长。生理条件下，GDF-15在心脏中低表达或几乎不表达；病理条件或环境应激条件下，如GDF-15在心肌细胞中强烈表达，提供内源性的保护作用，改善心室肥厚、细胞凋亡和心室重构，抑制心衰的发生和恶化[49]。研究表明，GDF-15的血清学水平与心衰的严重程度呈正相关，随病死率的升高而增加，同时可以间接地反映心脏重构和纤维化程度，与NT-proBNP联合检测更有助于心血管疾病的诊断、危险分层及预后评估[50-51]。佟彤等[52]临床将60例CHF患者随机分为治疗组30例和对照组30例，对照组予西药基础治疗，治疗组采用泻肺利水法在西药基础上加服心衰合剂，2周治疗后发现治疗组血清NT-proBNP和GDF-15水平均较前明显降低，且治疗组明显低于对照组。

基质金属蛋白酶（MMPs）是一组以无活性酶原形式分泌的锌依赖性内源性蛋白水解酶，活化后能够特异性降解胶原和其他基质蛋白，心肌细胞外基质成分的合成或降解代谢失调会导致胶原结构的破坏，继而出现左心室构型改变，促进心衰的发生和发展[53]。研究表明CHF患者血浆中MMP-2、MMP-9表达水平较正常人明显升高，且增高程度与心功能等级及预后改善程度相关，可作为评估心功能和左室重构的有效指标[54-56]。曾凯等[57]将90例CHF患者随机分为福辛组45例和健心组45例，福辛组予福辛普利，健心组在福辛普利基础上加服健心颗粒，治疗1个月后发现，与治疗前相比，福辛组LVEF 水平升高，但 MMP-2、MMP-3、MMP-9 及金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP-1）水平无明显改善；健心组LVEF和TIMP-1水平明显升高，血清MMP-2、MMP-3、MMP-9 水平明显降低，且 MMP-2、MMP-3水平明显低于福辛组（P＜0.05）。

2.4 炎症标志物 C反应蛋白（CRP）是一种急性期反应蛋白，主要在 IL-6、IL-1β、TNF-α、TNF-β 和IFN-γ等细胞因子刺激下由肝脏合成，是人体天然免疫系统的重要成分，其血清学水平与组织损伤后的修复程度密切相关。大量研究证据表明CRP与心血管疾病的发生发展密切相关，且由高敏感方法检测获得的hs-CRP已被证实是由慢性炎症引发心血管疾病独立危险因素，联合检测NT-proBNP、CRP、LVEF和左室舒张末期内径（LVEFDD）等指标对CHF的诊断、危险分层及预后评估的敏感性和稳定性更高，可以增强对CHF患者长期病死率的预测能力[58]。2013年美国心衰指南中提出hs-CRP是心衰预后的独立预测指标[59]。黄嘉滨等[60]将88例确诊舒张性心衰的患者随机分为观察组46例和对照组42例，对照组予常规西药治疗，观察组在西药常规的基础上予心脉隆注射液，治疗2周后发现，观察组总有效率明显高于对照组（97.83%vs 85.71%，P＜0.05），且观察组BNP和hs-CRP水平明显低于对照组。

3 中医证候积分

证候是中医学所特有的概念，指每个证所表现的、具有内在联系的症状及体征，反映了疾病过程中所处一定阶段的病位、病性等病理状态[61]，是中医辨证论治的精髓，诊断及疗效评价的核心。中医证候量表通过量化中医“软指标”，实现对证候的量化诊断，提高临床辨证论治的准确性[62]。何江等[63]将60例CHF患者随机分为治疗组30例和对照组30例，对照组予西药常规治疗，治疗组予稳心颗粒联合西药常规治疗，经过8周治疗，对比治疗前后的中医证候积分发现，治疗组的心悸气喘、水肿尿少、面肢水肿等中医证候积分较前明显改善，且治疗组的证候积分改善情况优于对照组。赵娜等[64]将88例CHF患者随机分为西药组44例和观察组44例，西药组予常规治疗，观察组在常规治疗基础上协同芪苈强心胶囊治疗，经治疗6个月后发现西药组的总有效率明显低于观察组（68.2%vs 84.1%，P＜0.05），对比治疗前后的明尼苏达州心衰质量问卷（MLHF）评分和中医证候积分，结果发现MLHF评分和中医证候积分均较治疗前下降，但观察组下降更为显著。

4 生活质量评价

生活质量量表是评价疾病对患者生存状态影响、治疗效果及生活变量的一种重要方法，能够帮助临床医生更好地制定诊疗方案，帮助患者改善提高生活质量改善健康状态[65]。目前CHF患者的生活质量评价量表主要采用简明36项健康问卷（SF-36）、明尼苏达心衰量表（MLHFQ）和Lee氏心衰评分，但缺乏基于中医理论针对CHF患者的标准化测评量表。研究发现，中医气血辨证与MLHFQ相结合，能够提高对心衰患者的功能类别的正确预测率[66]。CHF中西医结合生活质量量表是在MLHFQ的基础上纳入了心衰中医特色条目研制而成，该量表包含39个条目，涉及生理机能、角色限制、活力、社会功能、心理健康及医疗支持6个领域，经过测评其具有较好的信度和标准效度，可以作为中西医结合诊疗CHF患者的疗效评价工具[67]。徐学功等[68]将213例CHF患者随机分为试验组106例和对照组107例，对照组予西医规范化治疗，试验组在对照组基础上，结合患者的证型要素加用相应免煎中药治疗，4周治疗后，治疗后两组组内各维度积分及总分差异具有统计学意义（P＜0.05），表明该量表可信高，能够反映中医特色，中西医结合治疗可以优化患者生活质量。

5 预后评估

预后是指疾病发生后，对将来发展为各种不同后果（痊愈、复发、恶化、伤残、并发症或死亡等）的预测或事前估计。由于CHF疾病的复杂性，患者往往存在多种危险因素，它们之间可以相互作用，叠加影响疾病预后，因此目前疾病转归预测进入多因素评分模式，常选用NYHA心功能分级、心肌损伤标志物、炎症因子、BNP、再住院率等多种指标联合评价，更加客观、全面地评价患者的预后趋势[69]。研究表明，在遵循中医辨证的基础上，积极地使用中药治疗能够有效降低心衰患者的再住院率和平均住院次数，延长住院间隔时间[70]。郑佳[71]采用临床调查表方法，对既往入组“CHF中医治疗方案研究”的300例CHF患者进行为期4年的随访调查，结果发现年龄、原发疾病、心功能状态、合并症数量及药物治疗等多种因素与CHF患者的预后转归密切相关，且参附益心颗粒可以有效提高患者的生存率，改善远期预后趋势。此外，一项队列研究发现，中医药能够显著增加HF患者的5年生存率（P＜0.000 1），降低累计医疗费用，可以作为干预HF患者医疗保健费用的一个重要组成部分[72]。

6 小结

随着现代医学模式的转变及对心衰病理机制的认知不断深入，临床提出心衰的治疗目标不仅仅是病情与生活质量的改善，更重要的是预防或延缓心肌重构发展。中医药治疗心衰强调从整体出发，改善全身机能状态，依据病程发展不同阶段的证候特点辨证施治，进而促进患者身体机能恢复，在改善患者的生活质量、预后、降低复发率等方面，具有独特的优势。急性加重期，患者多表现为本虚不支，标实邪盛，常常需要住院治疗，可考虑在西医基础治疗的同时，加用中药汤剂活血利水、化痰逐饮，迅速缓解患者喘促、气短等临床症状，降低BNP、NT-proBNP水平，提高生存质量。慢性稳定期，本虚明显，标实不甚，应注重固本培元，兼施以活血化瘀、化痰利水治标，建议长期动态监测患者的心功能，定期复查 LVEF、LVEFDD、左室收缩末期内径（LVESD）、BNP/NT-proBNP、6MWT、中医证候积分等指标，评估患者的心功能和生活质量[73]。同时，关注心衰再住院率、其他心血管事件发生率（急性冠状动脉综合征、严重心律失常、心脏休克、中风、肺栓塞和周围血管发生率等）及心血管病死率等终点结局指标，用于评估中医药治疗的远期效应。药物不良反应发生率、停用或减少心衰药物用量等指标也可用于评估中医药治疗心衰的增效减毒效应。通过系统分段和多维指标综合评价中医药治疗CHF的临床疗效，明确中医药干预的优势作用环节，更加科学合理地指导临床用药。

此外，目前中医药治疗CHF的临床研究仍存在病例样本数量较小，未处理脱落病例，随机对照研究不够严谨，缺乏对复合终点事件的观察、不良反应报道较少及治疗机制研究较少或不够深入等问题。为进一步明确中医药治疗CHF的临床疗效优势及安全性，应加强顶层设计，开展大规模，多中心，高质量且随访时间长，关注病死率、再住院率、心血管事件等终点结局指标和关键事件的高质量临床研究，以期获得更好的研究成果，充分发挥中医药防治CHF的优势作用。