美泊利单抗治疗重症嗜酸性粒细胞哮喘患者的研究现状

杨 蓉，张焕萍

0 引言

哮喘是一种以支气管高反应性和气道炎症为特征的慢性呼吸系统疾病，重症哮喘占全球哮喘患者的3%～10%。2021版全球哮喘防治倡议指南(Global initiative for asthma，GINA 指南)将重症哮喘定义为使用了大剂量吸入性糖皮质激素(Inhaled corticosteroid，ICS)+长效β2受体激动剂(Long-acting beta 2-agonist，LABA)哮喘控制仍不理想，或者需要大剂量ICS+LABA才能维持哮喘控制。欧洲呼吸学会和美国胸科学会将重症哮喘定义为哮喘需要高剂量ICS加第1种控制药物(LABA或白三烯调节剂等)加或不加全身糖皮质激素，以保持疾病控制，通过GINA4或5级方案或欧洲呼吸学会和美国胸科学会定义的重症哮喘的控制方案仍未达到控制的哮喘患者，可考虑添加生物制剂等[1-2]。重症嗜酸性粒细胞哮喘是重症哮喘的一种表型，部分患者尽管持续使用高剂量ICS,联合或不联合口服糖皮质激素(Oral corticosteroid，OCS)，哮喘症状仍频繁恶化并伴有持续性嗜酸性粒细胞炎症。重症哮喘导致哮喘控制不良、肺功能受损、生活质量下降，因哮喘加重导致急诊住院次数增加，且长期口服糖皮质激素可导致严重不良反应，包括高血压、高胆固醇血症、肥胖、骨质疏松以及糖尿病等[3]。美泊利单抗是第一个被美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药物管理局批准销售的用于治疗重症嗜酸性粒细胞哮喘的靶向药物，本文对美泊利单抗治疗重症嗜酸性粒细胞哮喘的研究现状进行综述。

1 美泊利单抗的作用机制

白介素-5(Interleukin 5，IL-5)属于细胞因子超家族，是由2个相同的多肽链组成的一种糖蛋白[4]。IL-5受体是由α和β 2个不同亚基组成的多肽链，IL-5可以特异性结合IL-5受体的α亚基，通过JAK/STAT、Btk和Ras/Raf-ERK信号通路转导，从而对嗜酸性粒细胞在血液及局部组织中的分化、成熟、迁移到相应部位以及预防嗜酸性粒细胞凋亡发挥重要作用[5]。嗜酸性粒细胞是导致哮喘气道炎症的关键细胞，活化的嗜酸性粒细胞通过释放各种蛋白、细胞因子及趋化因子损害气道上皮细胞，引起炎症细胞聚集，从而参与哮喘发生发展的各个环节。美泊利单抗是第一个人源化IL-5单克隆抗体，它能特异性结合人体的IL-5，阻断IL-5与嗜酸性粒细胞表面上IL-5受体的特异性亚基相互作用，从而减少血液及气道中嗜酸性粒细胞数量[6-7]。

2 美泊利单抗可能适用的人群

2015年11月FDA批准美泊利单抗用于治疗12岁及以上的重症嗜酸性粒细胞哮喘患者[8]。现美泊利单抗已经在日本、加拿大、欧洲、澳大利亚、美国等得到批准，国内的美泊利单抗类似药正处于临床前阶段。2019年9月美泊利单抗治疗的适用人群已经扩展至6～11岁儿童。Gupta等[9]的研究证实了美泊利单抗在6～11岁儿童嗜酸性粒细胞哮喘治疗中的长期安全性。2020年GINA指南推荐IL-5单克隆抗体用于在前一年有多次重症哮喘恶化及外周血液嗜酸性粒细胞数≥0.3×109/L的患者[1]，欧洲呼吸学会/美国胸科学会建议使用IL-5单克隆抗体治疗重症不受控制的成人嗜酸性粒细胞哮喘，当血液嗜酸性粒细胞数≥0.15×109/L时，启动抗IL-5治疗[2]。GINA指南和欧洲呼吸学会/美国胸科学会都推荐将IL-5单克隆抗体作为重症嗜酸性粒细胞哮喘的附加治疗，但是2个指南对启动治疗的起始外周血嗜酸性粒细胞数阈值的推荐存在差异。Yancey等[10]的研究提供了将血液嗜酸性粒细胞数≥0.15×109/L作为启动美泊利单抗治疗的依据。值得注意的是，由于OCS的使用使某些可能需要美泊利单抗治疗的患者外周血嗜酸性粒细胞数达不到上述阈值。Kavanag等[11]认为，哮喘症状控制好、OCS剂量少的哮喘患者使用美泊利单抗治疗后可能取得更好的结果，而且应该在治疗后16～24周评估治疗反应。Pertzov等[12]的研究也证实可以在美泊利单抗治疗后6个月内评估对治疗的反应。Kroes等[13]认为，美泊利单抗在治疗高嗜酸性粒细胞计数联合高呼出气一氧化氮(Fenoprofen，FeNO)的患者中可能会获益更大。Shrimanker等[14]进行了一项事后分析，将参与者根据其基线外周血嗜酸性粒细胞计数和FeNO分成4个亚组，结果显示，高嗜酸性粒细胞计数(≥0.15×109/L)联合高FeNO(≥25 ppb)的参与者对美泊利单抗治疗有最大反应。对美泊利单抗治疗反应者特征的认识可以预测对美泊利单抗的治疗反应最好的患者，从而确保这些患者能从美泊利单抗的持续治疗中获益。

3 美泊利单抗的用法用量

美泊利单抗的给药剂量为每4周皮下注射100 mg，美泊利单抗不经过肾脏代谢，老年患者存在肝肾功能损害时不需要调整剂量[15-17]。2019年6月，FDA批准了美泊利单抗的2种新的给药方法，即患者可以使用预填充的安全注射器及自动注射器自行在家给药[18]。Ortega等[19]的研究把患者随机分配到美泊利单抗75 mg静脉注射组、100 mg皮下注射组及安慰组，结果显示，皮下注射组的年恶化率、急诊或住院次数低于静脉注射组，且George呼吸问卷评分及哮喘控制问卷5(Asthma control questionnaire-5，ACQ-5)评分改善大于静脉注射组。然而，目前被批准用于临床的只有皮下注射一种给药途径。对于6～11岁儿童的用量目前经过研究的方案是体重<40 kg者，每4周皮下注射40 mg，体重≥40 kg者，每4周皮下注射100 mg。Gupta等[9]的研究证实了此方案的安全性及有效性。

4 美泊利单抗的疗效评估

国外研究通过比较重症嗜酸性粒细胞哮喘患者使用美泊利单抗前后肺功能变化、实验室指标变化、自我感觉变化等来评估治疗疗效。近年来大量研究显示,美泊利单抗可以减少哮喘加重频率、改善哮喘控制、减少吸入及口服激素的剂量、改善生活质量、改善肺功能、减少哮喘患者的住院次数及急诊就诊次数。

4.1 哮喘控制、哮喘加重频率以及口服激素变化 大量研究表明,使用美泊利单抗治疗可以使重症嗜酸性粒细胞哮喘患者的哮喘急性发作次数减少、口服糖皮质激素量减少甚至停用。Agache等[20]于2020年进行了一项关于5种生物制剂治疗重症嗜酸性粒细胞哮喘的疗效及安全性的系统综述，结果显示，美泊利单抗能够减少哮喘急性加重频率(95%CI：0.38～0.66)、使口服激素减少50%以上(95%CI：1.07～2.41)，而且该项综述使用ACQ-5评分以及哮喘总症状评分评估了使用美泊利单抗后的哮喘控制情况，结果显示，美泊利单抗能够改善哮喘控制(95%CI:0.56～0.31)。Pertzov等[12]进行的一项关于美泊利单抗在重症嗜酸性粒细胞哮喘患者的疗效及安全性的前瞻性真实队列研究，纳入了61例重症嗜酸性粒细胞哮喘患者，结果显示，美泊利单抗显著降低哮喘的急性加重率及OCS的依赖性。Bel等[21]进行了一项涉及135例重症嗜酸性粒细胞哮喘患者的多中心随机双盲安慰剂对照试验，结果显示，美泊利单抗治疗使患者口服糖皮质激素量明显减少。Kallieri等[22]进行了一项真实世界的随访研究，对42例基线时接受OCS维持剂量治疗的患者进行了分析，其中17例(40%)患者在使用美泊利单抗治疗1年后完全停用了激素。虽然美泊利单抗治疗可以减少患者口服激素的剂量，但仍不推荐在开始使用美泊利单抗时就停用激素[17]。

4.2 肺功能的改善 评价肺功能的指标包括第1秒用力呼气容积(Forced expiratory volume in the first second，FEV1)、第1秒用力呼气量占所有呼气量的比例(FEV1/FVC)、最大呼气中期流量(Forced expiratory flow，FEF 25%～75%)、呼气峰值流速等。

国外已发表的研究对于美泊利单抗治疗组患者用药后的肺功能的变化的报道存在差异[19,23-25]。早期的部分研究显示，美泊利单抗治疗后患者肺功能未得到明显改善[23]，Leckie等[24]进行了一项24人的随机对照试验，结果显示，使用美泊利单抗治疗16周后，患者的FEV1、呼气峰值流速等未见明显改善。Flood-Page等[25]的研究具有相似的结果，分析原因可能为美泊利单抗治疗时间短、哮喘患者的异质性等。近年来随着对哮喘分型的了解，大量研究结果显示，美泊利单抗能够改善肺功能。Taillé等[26]认为，使用美泊利单抗治疗10个月可以使FEV1/FVC有所增加，使FEV1增加到预计值的70%。Ortega等[19]的研究显示，美泊利单抗皮下注射(FEV1比安慰剂组增加80 ml)及静脉注射(FEV1比安慰剂组增加100 ml)都使重症嗜酸性粒细胞哮喘患者的FEV1值有所提高。Sposato等[27]的研究结果显示，美泊利单抗还可以改善患者的小气道功能[平均FEF 25%～75%从(37.4±25.4)% 增加到(47.2±27.2)%，P<0.000 1]，使FeNO值下降。Flood等[28]的研究表明，嗜酸性粒细胞可能通过调节细胞外基质蛋白的沉积来促进哮喘患者的组织重塑过程，使用美泊利单抗可以特异性降低气道嗜酸性粒细胞数量，从而认为美泊利单抗有一定的逆转气道重塑的能力。尚未发现使用美泊利单抗加速或延缓肺功能减退方面的证据。

4.3 外周血嗜酸性粒细胞的改变 大量的研究表明，使用美泊利单抗可以减少重症嗜酸性粒细胞哮喘患者的外周血嗜酸性粒细胞水平。Harvey等[29]的研究使用美泊利单抗治疗3个月，血嗜酸性粒细胞从中位590/μl下降至100/μl，而且认为基线血嗜酸性粒细胞数≥600/μl的患者可能对治疗反应更好。Sposato等[27]的研究也证实了美泊利单抗对外周血嗜酸性粒细胞的减少作用[平均基线血液嗜酸性粒细胞水平为(712±731)/μl(8.4±5.2)%，下降至(151±384)/μl(1.6±1.6)%，P<0.000 1]。然而有研究者认为，嗜酸性粒细胞在人类的免疫监测系统中起重要作用，例如保护人体免受寄生虫感染，而美泊利单抗降低血嗜酸性粒细胞水平，使嗜酸性粒细胞减少甚至消除，可能会使人体感染蠕虫、各种细菌及病毒，甚至致癌，未来我们还需要进一步研究[30]。

4.4 急诊住院次数及生活质量的影响 有大量关于美泊利单抗减少重症哮喘患者急诊住院次数及提高患者生活质量方面的研究。Llanos等[31]进行了一项关于美泊利单抗治疗重症哮喘患者的真实世界的研究，结果显示，美泊利单抗显著降低需要住院的次数(从0.11降至0.03，P=0.04)。van Toor等[32]进行的真实世界研究也证实了美泊利单抗可以减少因哮喘急性加重需要急诊住院的次数。Yancey等[33]的研究认为，美泊利单抗显著降低了需要住院的哮喘急性加重率(95%CI：0.30～0.80，P=0.004)和住院/急诊室就诊率(95%CI：0.33～0.73，P<0.001)，还观察到住院次数超过1 次以及住院和/或急诊室就诊的患者比例分别降低45%和38%，从而显示美泊利单抗在改善生活质量及减少急诊住院次数方面的作用。

5 治疗过程中的不良反应

5.1 常见的不良反应 美泊利单抗治疗重症嗜酸性粒细胞哮喘患者过程中常见的不良反应包括呼吸道感染、头痛、支气管炎、导致哮喘加重以及恶化等。Khatri等[34]进行了一项多中心研究，以评价美泊利单抗治疗重症嗜酸性粒细胞哮喘患者的长期安全性和有效性，共纳入362例患者，其中326例患者在治疗过程中出现1次不良事件，出现呼吸道感染231例(67%)，头痛99例(29%)，哮喘恶化94例(27%)，支气管哮喘73例(21%)，并且认为患有鼻窦炎的患者更易在治疗过程中出现哮喘症状恶化。Lugogo等[35]的研究具有相似的结果，在研究过程中，最常见的不良反应为鼻咽炎(30%)、上呼吸道感染(16%)、哮喘加重以及恶化(14%)。

5.2 其他不良反应 美泊利单抗治疗重症嗜酸性粒细胞哮喘的其他不良反应包括注射部位不良反应、全身过敏反应、恶性肿瘤事件、潜在机会性感染事件、死亡事件、心血管不良事件、深静脉血栓事件，而大部分研究认为死亡事件与美泊利单抗治疗无关[29-30]。而Khurana等[36]进行了一项关于美泊利单抗治疗重症嗜酸性粒细胞哮喘患者的长期安全性和临床益处的研究：COSMEX研究中2例死亡被认为均与美泊利单抗有关。研究认为，美泊利单抗可能干扰蠕虫感染患者对蠕虫的免疫反应，认为应该在使用美泊利单抗之前优先治疗蠕虫感染，如在美泊利单抗治疗期间出现蠕虫感染，就需要暂停美泊利单抗治疗[18]。目前在新型冠状病毒流行的大背景下，Eger等[37]的研究认为，使用美泊利单抗会增加感染新型冠状病毒的风险，而且会使新型冠状病毒的感染趋于严重化，分析可能与患者本身肥胖、哮喘的严重程度以及美泊利单抗导致的其他合并症有关。

6 特殊人群中的使用

研究表明，美泊利单抗在妊娠中晚期可以通过胎盘，但目前没有关于美泊利单抗在人类乳汁中排泄方面的研究。虽然已有动物实验表明美泊利单抗可以通过动物胎盘，也可排泄到动物乳汁中，并且没有生殖方面毒性，然而在孕妇中使用美波利单抗的数据有限，美泊利单抗对于胎儿的潜在作用尚不清楚，所以我们建议最好避免在怀孕及哺乳期间使用美泊利单抗[19]。

7 美泊利单抗治疗持续时间以及停用问题

关于美泊利单抗治疗重症嗜酸性粒细胞哮喘的持续时间以及停用方面的研究数据有限。Khurana等[36]认为，短期使用美泊利单抗治疗成人重症嗜酸性粒细胞哮喘患者没有持续的效益，停用后哮喘恶化、肺功能下降，重新启动治疗后，哮喘患者血液中嗜酸性粒细胞数降低、肺功能改善，持续美泊利单抗治疗可以使每日OCS量持续减少，血液嗜酸性粒细胞水平保持低水平，表明美泊利单抗应该成为成人重症嗜酸性粒细胞哮喘患者的长期选择。Khatri等[33]的研究表明，使用美泊利单抗长达4.5年可以增加治疗的总体安全性，这是目前关于美泊利单抗治疗哮喘患者最长时间的研究。目前尚无使用美泊利单抗后停药及减药方面的研究。

8 小结

美泊利单抗作为第1个治疗重症嗜酸性粒细胞哮喘的靶向药物，国外大量研究表明，使用美泊利单抗可以降低哮喘急性发作频率、改善肺功能、减少糖皮质激素用量及提高生活质量。虽然目前美泊利单抗还未在国内上市，国外关于美泊利单抗治疗重症嗜酸性粒细胞哮喘方面的研究有可能为国内的临床应用提供一定的经验，然而目前还有许多问题有待解决，寻找预测治疗反应的生物标志物、治疗的疗程、美泊利单抗的停药及减药策略、美泊利单抗在妊娠及其他特殊人群中使用的安全性等，未来需要进一步探索。