重复经颅磁刺激技术和托特罗定治疗脊髓损伤后逼尿肌反射亢进的疗效观察

林心心 邹恩苗 李 婵 林海燕

温州医科大学附属第二医院康复医学科，浙江温州 325000

神经源性膀胱（neurogenic bladder，NB）是脊髓损伤严重的并发症之一，其中逼尿肌反射亢进（detrusor hyperreflexia，DH）是NB 常见的一种类型，尿动力学表现为膀胱压力升高、膀胱低顺应性、膀胱过度活动及有效膀胱容量降低。频繁的膀胱低顺应性和膀胱过度活动使膀胱内压力瞬间升高，引起尿失禁和上尿路积水，损伤上尿路功能，最终导致肾衰竭，严重影响患者的生活质量，甚至危及患者的生命[1,2]。目前对脊髓损伤后DH 的治疗多采用药物、针灸、手法训练、电刺激等非手术疗法，但上述治疗方法均存在较多不良反应及局限性，因此积极寻求最佳、最有效的治疗方法是目前临床研究的重点。本研究旨在观察重复经颅磁刺激技术（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）与托特罗定治疗脊髓损伤后DH 的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019 年1 月至12 月在温州医科大学附属第二医院脊柱外科和康复医学科住院治疗的符合要求的40 例脊髓损伤后DH 患者，其中男31 例，女9例。纳入标准：①诊断依据脊髓损伤神经学分类国际标准［（2020）年修订］[3]；②患者病情稳定，意识清楚，康复治疗配合度高，未合并严重并发症；③患者均患新发的骶髓以上脊髓损伤，纳入研究前所有患者均未服用过改善尿路症状的药物或其他治疗；④尿流动力学结果提示膀胱压力升高、膀胱低顺应性、膀胱过度活动及有效膀胱容量降低；⑤留置尿管己拔除；⑥愿意接受本研究的相关治疗方案，并自愿签署知情同意书。排除标准：①不符合以上纳入标准的患者；②抗胆碱能药物禁忌者；③泌尿系统解剖学异常，检查时有泌尿系感染者；④有心脏起搏器或脊髓损伤术后患者钢板离S3骶神经孔＜10cm；符合上述排除标准中的任意一条均不能纳入本研究。中止试验标准：①受试者依从性较差，不能遵医嘱进行治疗，或因其他干预原因无法判断疗效者；②治疗过程中病情恶化，或出现严重不良反应，经判断不能继续接收治疗者；③因个人原因要求退出试验者。

所有患者均采用随机数字表法分为A、B 两组，每组各20 例，两组患者的一般临床资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究入选患者均经温州医科大学附属第二医院伦理委员会批准（伦理审批号：LCKY2019-287）。

表1 两组患者的一般临床资料比较

1.2 治疗方法

所有患者均在执行饮水计划的前提下行间歇性清洁导尿。饮水计划：患者每日液体摄入量控制2000ml 左右，每天7 点、11 点、17 点摄入水约400ml（包括饮食水分），其余时间可分次各摄入水约100ml，夜间9 点后至次日晨起6 点前不建议饮水。若有输液患者酌情减少摄水量。嘱患者严格控制摄水量，让膀胱模拟正常模式规律充盈。间歇性清洁导尿：在保证饮水计划顺利执行的前提下，使用14 或16号橡胶导尿管进行无菌导尿。每次导尿前嘱患者尽量先排尿，减少残余尿量。观察患者的排尿日记，包括其每日记录的残余尿量及排尿规律，结合实际情况制定个体化的间导计划。若残余尿量超过500ml，建议间导5～6 次/d；若连续3d 同一时间段的残余尿量在100ml 以内，可适当减少1 次导尿次数。

A 组患者行rTMS 治疗，具体如下：采用依瑞德YRD CCY-1 型号经颅磁刺激仪。治疗时患者取俯卧位，操作者将8 字线圈中心对准骶S3神经孔（约在骶骨上缘和尾骨连线的中点向左右各旁开一横指）。当患者肛门有明显收缩感和（或）一侧的足拇趾出现跖曲，位置确定后开始行程控刺激治疗。磁刺激参数：强度为60%～70%运动阈值，频率20Hz，刺激时间2s，刺激个数40，间歇时间28s，重复次数40次，总时间20min，每天1 次，每周5 次，休息2d，连续治疗8 周。B 组予托特罗定治疗（成都迪康药业有限公司生产，国药准字20000609）每次2mg，早晚各1 次，共8 周。治疗8 周后，A、B 两组患者均停止rTMS 和托特罗定治疗，随访1 个月。

1.3 观察指标

1.3.1 排尿日记 记录每日自解小便次数、间导次数和漏尿次数，记录单次尿量，最大排尿量，残余尿量。治疗前、停止治疗1 个月后连续3d 记录排尿日记，并取各项平均值。

1.3.2 尿动力学检查 治疗前、治疗8 周后、停止治疗1 个月后对两组患者分别进行尿动力学检查，包括膀胱容量、膀胱顺应性、膀胱开口压力、最大膀胱压力、最大逼尿肌压力。

1.3.3 生存质量评分和国际下尿路症状评分[4]治疗前、治疗8 周后、停止治疗1 个月后对两组患者分别进行生存质量评分和国际下尿路症状评分。

1.3.4 血压监测 每周监测1 次血尿常规，每2 周监测1 次肝肾功能及心电图。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件对数据进行处理分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组内比较采用配对资料t检验，组间比较采用两独立样本t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗各时期排尿日记比较

两组患者治疗前日均单次排尿量、日单次最大排尿量、日均排尿次数、日均残余尿量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗8 周后日均单次排尿量、日单次最大排尿量、日均排尿次数、日均残余尿量分别较治疗前均有所改善（P＜0.05）；但经A 组患者停止治疗1 个月后的日均单次排尿量、日单次最大排尿量、日均排尿次数、日均残余尿量较治疗前均有所改善（P＜0.05），而经B 组患者停止治疗1 个月后的日均单次排尿量、日单次最大排尿量、日均排尿次数、日均残余尿量与治疗前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者治疗各时期排尿日记比较（）

表2 两组患者治疗各时期排尿日记比较（）

注：与治疗前比较，*P＜0.05

2.2 两组患者治疗各时期尿动力学指标比较

两组患者治疗前的膀胱容量、膀胱顺应性、膀胱开口压力、最大膀胱压力、最大逼尿肌压力比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；A 组患者治疗8周后及停止治疗1 个月后的膀胱容量、膀胱顺应性、膀胱开口压力、最大膀胱压力、最大逼尿肌压力均较治疗前明显改善（P＜0.05）；B 组（托特罗定）患者治疗8 周后膀胱容量、膀胱开口压力、最大膀胱压力、最大逼尿肌压力较治疗前有所好转（P＜0.05），但停止治疗1 个月后，仅膀胱开口压力和最大逼尿肌压力较治疗前有所改善（P＜0.05），其他各项指标治疗后较治疗前比较未见明显变化（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者治疗各时期尿动力学指标比较（）

表3 两组患者治疗各时期尿动力学指标比较（）

注：Δ1cmH2O=0.098kPa；与治疗前比较，*P＜0.05

2.3 两组患者治疗各时期生存质量和国际下尿路症状评分

两组患者治疗前的生存质量和国际下尿路症状评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗8周后及停止治疗1 个月后两组患者的生存质量和国际下尿路症状评分均较治疗前下降，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗各时期生存质量和国际下尿路症状评分（，分）

表4 两组患者治疗各时期生存质量和国际下尿路症状评分（，分）

注：与治疗前比较，*P＜0.05

3 讨论

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一种无创生物刺激技术，其原理是基于电磁感应与电磁的转换，通过时变磁场产生感应电场，而引发生物电流在组织中的传导，改变神经细胞的动作电位从而影响神经电活动[5]。重复经颅磁刺激技术rTMS 作为TMS 其中一种非侵入性形式，采用的是连续且重复的磁场刺激方式，具有不衰减、长时程抑制或兴奋的效果，且刺激停止后其疗效还能保持较长时间[4-6]，因为其具有无痛、非侵入、易于操作、不衰减及可进行深部刺激等优点，rTMS 已被用于处理多种临床疾病，如脑卒中后言语吞咽障碍的恢复、帕金森病运动功能的康复等[7,8]。陈建敏等[9]研究发现rTMS 可改善卒中后中枢性疼痛患者的疼痛程度及感觉阈值，并提高患侧上肢的运动功能。沈龙彬等[10]研究表明，高频rTMS 对重症颅脑损伤后意识障碍患者有显著的促醒效果。关于TMS 对脊髓损伤患者排尿功能是否有改善效果，国外有学者也进行了相关研究。Fujishiro等[11]通过观察磁刺激骶神经根对脊髓损伤后逼尿肌反射亢进患者的影响，结果显示，磁刺激后患者的膀胱逼尿肌压力较治疗前下降，逼尿肌收缩强度明显减少。Yamanishi等[12]比较电刺激和磁刺激两种刺激抑制逼尿肌过度活跃的治疗效果，结果发现所有患者膀胱最大充盈容量均有所增加，电刺激组增加的程度小于磁刺激组，以此推测在抑制逼尿肌过度活跃方面，电刺激可能弱于磁刺激。Manganotti等[13]研究显示，骶神经根磁刺激仅能短期改善原发性压力性尿失禁患者生活质量的部分指标，并不能减少漏尿次数。目前国内关于rTMS对脊髓损伤患者排尿功能影响的研究报道较少，因此本研究重点探讨rTMS 对脊髓损伤后DH 患者的排尿功能改善情况。

抗胆碱能药物托特罗定是膀胱高选择性M 受体阻滞剂，对M 受体有高亲和性和专一性，可同时阻断M2和M3受体亚型，阻断乙酰胆碱与M 受体结合，在治疗膀胱不稳定的同时能降低逼尿肌的收缩。目前托特罗定已成为治疗DH 的首选药物。有研究发现，由于托特罗定脂溶性较低，不易通过血-脑脊液屏障，中枢神经系统的不良反应小，也成为治疗小儿非神经源性逼尿肌过度活动的一线药物[14]。但抗胆碱药物存在口干、便秘、视力模糊等不良反应，青光眼患者禁用，重症肌无力、胃及十二指肠溃疡、肠梗阻、溃疡性结肠炎、肝肾功能不全者、妊娠及哺乳期妇女慎用，且该药存在停药后复发的风险，在一定程度上限制了它的临床应用[15]。

本研究比较rTMS 和托特罗定治疗DH 的临床疗效，结果显示治疗8 周后，两组患者的排尿日记、尿动力学指标、生存质量和国际下尿路症状评分均有不同程度的改善，证明两种治疗方案均有疗效，但经rTMS 治疗的患者其改善情况明显优于经托特罗定治疗的患者，且停止治疗1 个月后经rTMS 治疗的患者其排尿日记、尿动力学指标、生存质量和国际下尿路症状评分未出现反弹现象，而经托特罗定治疗的患者在排尿日记、膀胱容量、膀胱顺应性、最大膀胱压力方面出现停药后复发情况，说明rTMS更能明显改善DH 患者的膀胱功能，且停止治疗后的临床疗效更持久，与Guan等[6]的研究一致，说明rTMS有助于急性脑卒中患者运动功能的恢复，且上肢功能改善情况可持续1 年左右。有关rTMS 改善排尿功能的潜在机制，可能是磁刺激可以刺激分布在盆底肌群和尿道括约肌的骶神经分支，通过抑制逼尿肌过度反射来协调括约肌和逼尿肌的功能，进而起到修复排尿反射通路的作用。本研究将rTMS 的重复磁刺激对准的是骶S3神经孔，有研究表明，通过刺激S3传入神经可以抑制逼尿肌过度活动，刺激脊髓的抑制通路[11]。Brindley等[16]研究了骶神经根对膀胱逼尿肌的作用，显示刺激骶神经前根无论是在支配频率还是支配强度上均存在 S3＞S4＞S2的关系。且Lavelle等[17]研究发现予S3神经根一定的刺激，能够使兴奋和抑制排尿关联物质大量释放，有助于恢复正常的排尿功能。

综上所述，rTMS 治疗脊髓损伤后逼尿肌反射亢进患者均未出现疼痛、过敏、发热、情绪变化、消化道反应等不适症状，rTMS 作为一种无痛、无创、不衰减、可重复和深部刺激、无明显不良反应、安全有效的治疗方式，值得临床推广应用。