乌梅丸治疗溃疡性结肠炎的临床及实验研究进展

谭 俊，黄贵华，林壮燕，雷健茨，覃 雁

（1.广西中医药大学第一临床医学院，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院脾胃病科，广西 南宁 530023）

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）是由不明原因引起的大肠黏膜慢性炎症和溃疡性病变，与环境、遗传、肠道微生态及免疫等因素相关，其病灶多局限于大肠黏膜及黏膜下层，随着饮食架构的转型与人们生活习惯的改变，UC在我国发病率呈不断攀升趋势[1]。西医常以5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂为治疗UC的主要药物，其短期疗效尚可，但长期使用不良反应较多，且病情易复发[2]。中医理论中将UC归于“泄泻”“痢疾”“肠澼”等范畴，隋代巢元方《诸病源候论》中认为，休息痢者，邪气或动或静，故其痢乍发乍止，积年累月不肯断根是也，说明本病具有迁延难愈、易于反复的临床特点。而张仲景在《伤寒论》与《金匮要略》中把泻痢统称为“下利”，提出了治疗久痢的原则，而且给出了治疗久痢的成方乌梅丸，其认为蛔厥者，乌梅丸主之，又主久痢[3]。另研究表明，乌梅丸中乌梅味酸入肝，涩肠止泻固脱，敛肝而抑肝扶脾，并配以黄柏、黄连之苦寒，起到寒热刚柔并用之功；干姜、细辛、蜀椒、附子、桂枝辛温发散行气；人参、当归补气养血、扶助正气，全方可达辛开苦降、寒热并用、涩肠止痢、调和气血的功效[4]。随着对乌梅丸治疗UC研究的不断深入发现，乌梅丸在治疗UC方面优势斐然。基于此，本研究就近年来乌梅丸治疗UC的研究展开综述，以期为今后本病的治疗提供更多思路和参考依据。

1 药理机制

UC发病原因复杂，目前认为其发病机制与多种因素相互作用导致的肠道免疫失衡有关，尤其在本病的活动期，镜下可见结肠黏膜存在大量免疫细胞浸润，从而引起腹痛、黏液脓血等表现。临床研究显示，乌梅丸可通过改善UC模型大鼠结肠上皮细胞过度凋亡的状态，修复结肠黏膜屏障，减少炎性因子的释放，从而发挥对本病的治疗效果[5]。张静[6]通过动物实验发现，乌梅丸可通过抑制UC模型大鼠的结肠黏膜组织两面神激酶（Jak）、信号传导及转录激活蛋白3（STAT3）、白细胞介素-6（IL-6）的异常激活，从而改善UC肠道的溃疡大小、炎症程度及病变深度，表明乌梅丸能够改善UC大鼠结肠黏膜炎症浸润，达到对UC的治疗效果。闫曙光等[7]运用乌梅丸水煎剂对UC模型大鼠进行灌胃，发现其结肠上皮细胞Fas、FasLmRNA表达、Caspase-3含量相比未给药模型组大鼠均显著降低，表明乌梅丸可抑制大鼠结肠上皮细胞的过度凋亡，从而起到治疗UC的作用。惠毅等[8]运用乌梅丸灌胃给药UC模型大鼠，测得其结肠上皮细胞相比未给药模型大鼠凋亡均明显减少，B细胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）蛋白表达增强，Bcl-2相关X蛋白（Bax）蛋白的表达减弱，表明乌梅丸能够抑制结肠上皮细胞的过度凋亡，其作用机制与调节Bcl-2和Bax基因表达密切相关，同时通过研究还发现乌梅丸能让UC大鼠结肠上皮组织黏蛋白2（MUC2）、肠三叶因子（TFF3）的含量升高，促进其在上皮组织的表达，从而证明了乌梅丸有修复UC大鼠结肠黏膜屏障的作用。李斌[9]通过实验证明，乌梅丸能够有效缓解UC大鼠便溏、便血及肛周污秽等症状，并可促使结肠黏膜周围上皮增生修复，减少结肠黏膜组织白细胞介素-4（IL-4）水平，从而起到治疗UC的作用。上述研究均表明，乌梅丸能够在分子细胞层面通过对炎症反应与细胞凋亡的调控作用达到对UC治疗的目的，表明乌梅丸可能通过多种作用机制与途径起到对本病的治疗作用。

2 临床研究

2.1 乌梅丸与西药治疗UC的疗效对比 乌梅丸中含乌梅、制附片、黄连、当归、蜀椒、干姜、黄柏、人参等多味中药，组方寒温并用，攻补兼施，具有清上温下之功效，正当切中久痢寒热虚实错杂之病机。严进等[10]对30例UC患者进行回顾性分析，以诺氟沙星胶囊（0.3 g/次，3次/d）合黄连素（0.2 g/次，3次/d）进行治疗的患者作为对照组，以乌梅丸为主方加减（每天1剂，早晚服用）治疗的患者作为实验组，通过对比两组患者的临床疗效，治疗15 d后发现，在临床上以乌梅丸为主方口服治疗的UC患者较单纯口服西药治疗的疗效更佳，且安全性高。而李兰芳[11]运用乌梅丸加减治疗55例UC患者，与采用诺氟沙星胶囊合黄连素治疗的另55例UC患者进行15 d的治疗对比，结果显示，采用乌梅丸加减治疗的UC患者总有效率可达91.00%，高于对照组的79.00%，疗效显著且无不良反应；另外，通过持续跟踪6个月的随访发现，无复发情况。王家平等[12]采用随机数字表法分组，将96例UC患者分为对照组与治疗组，其中治疗组49例患者采用乌梅丸加减治疗，对照组47例患者口服柳氮磺胺吡啶片治疗，治疗3个月后，治疗组患者症状及体征改善明显优于对照组，表明乌梅丸加减方在治疗UC中具有较好的疗效。

2.2 以乌梅丸为主的中西医结合治疗 西药治疗UC通常以氨基水杨酸制剂、糖皮质激素及免疫抑制剂为主，虽然疗效确切，但常伴随不同程度的不良反应。随着现代医学的进展，越来越多的疾病主张中西医结合治疗，多项关于UC的临床研究结果表明，采用乌梅丸联合西药治疗本病对比单独口服乌梅丸或者西药治疗均有更好的疗效，并且乌梅丸联合西药使用可以减轻西药所带来的不良反应[13-14]。魏文先等[15]对纳入的68例UC患者进行乌梅丸加减（每日1剂）联合泼尼松（每天最大剂量60 mg，7～10 d后改为口服，病情缓解后每周减少5 mg）治疗，通过28 d的观察，研究其临床疗效与体内炎性因子水平的变化情况，发现乌梅丸加减方联合泼尼松对UC患者的临床疗效要高于单用泼尼松治疗组，表明乌梅丸加减方联合泼尼松能够改善UC患者肠道菌群中各细菌的水平，并提高有益菌的水平，同时还能改善血清中炎性因子的水平，提高了临床疗效。李克亚等[16]以乌梅丸（2丸/次，2次/d）加美沙拉嗪（0.5 g/次，3次/d）为治疗组（37例），以单独使用美沙拉嗪治疗的患者为对照组（34例），与对照组相比，治疗组患者治疗总有效率明显升高，且中医证候积分均降低，证实以乌梅丸为主的中西医结合治疗的治疗效果要优于单独使用美沙拉嗪治疗，表明采用中西医结合治疗的方法对UC具有协同作用，值得在临床上应用推广。魏华[17]通过不同的治疗方法探讨乌梅丸治疗UC的疗效，将单用5-氨基水杨酸肠溶片（2片/次，3次/d）治疗的患者作为对照组，在此基础上加用乌梅丸（6丸/次，3次/d）治疗的作为治疗组，通过6周的临床观察，结果显示治疗组与对照组患者总有效率分别为94.74%和78.95%，且在本研究中两组患者治疗后的中医症候评分、大肠杆菌、IL-6、白细胞介素-8（IL-8）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平相比治疗前均显著降低，并且治疗后两组肠道双歧杆菌和乳酸菌、白细胞介素-10（IL-10）均显著升高，而且治疗组患者上述指标改善程度均高于对照组，表明乌梅丸与5-氨基水杨酸肠溶片联用对UC患者具有较好的临床疗效，不但能够降低中医症候评分与血清炎性细胞因子水平，同时还可以促进肠道菌群恢复，更有利于促进患者的恢复。孙盟朝等[18]将60例UC患者按照随机数字表法分为30例治疗组和30例对照组，治疗组患者用乌梅丸加减联合美沙拉嗪治疗，对照组患者单用美沙拉嗪治疗，疗程为8周，两组患者治疗后的治疗总有效率分别为93.30%、73.30%，而两组患者的复发率分别为14.30%、40.90%，且两组患者治疗后CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均高于对照组，CD8+百分比低于对照组，表明乌梅丸加减联合西药可明显改善UC患者的临床症状，且具有调节免疫和T淋巴细胞亚群比例失衡的作用，优势显著。

2.3 乌梅丸联合针灸治疗 针灸有着中医治疗疾病的整体观念，通过对免疫、内分泌等多途径的调节来治疗胃肠道疾病，具有起效快、疗效好、安全性高的优势。尹作斌等[19]将在口服乌梅丸（9 g/次，3次/d）基础上结合大肠募穴天枢（30 min，1次/d）针灸治疗的慢性UC患者48例作为治疗组，同时设立48例口服柳氮磺胺吡啶片治疗（1 g/次，4次/d）的患者作为对照组，结果显示，治疗2个月后治疗组患者临床疗效显著高于对照组，且可明显改善患者腹泻次数与黏液脓血便症状，达到了内外结合治疗的目的。谷凌云等[20]以UC患者作为研究对象，以单纯口服美沙拉嗪肠溶片（发作期1 g/次，4次/d；缓解期0.5 g/次，3次/d）治疗的37例UC患者作为对照组，乌梅丸加减（1剂/d，早、晚2次分服）联合雷火灸治疗的38例患者作为治疗组，并选取命门、神阙、中脘、关元、天枢、足三里、大肠俞等穴位行雷火灸，2次/d，2周为1疗程，治疗8周后发现，治疗组患者总有效率为89.50%，且未出现明显不良反应；对照组总有效率为73.00%，出现8例不良反应（恶心、呕吐3例，头痛2例，皮肤过敏1例，肝功能异常1例，白细胞减1例）；且经治疗结束1年后随访调查发现，治疗组患者复发率显著低于对照组，表明乌梅丸结合雷火灸在UC治疗中，不论短期治疗效果还是远期复发情况均优于对照组，且不良反应少，安全性高。潘杰[21]选取60例UC患者，将其采用随机数字表法分为两组，对照组患者予以柳氮磺胺吡啶片口服及地塞米松稀释后保留灌肠治疗，而治疗组患者予以乌梅丸加味口服与保留灌肠治疗，同时选取天枢、中脘、神阙等穴位进行针灸治疗，以30 d为1个疗程，通过2个疗程的观察发现，治疗组患者的治疗总有效率可达84.37%，显著高于对照组的67.86%，且外治对人体负担小，患者接受度高。

2.4 以乌梅丸为主的灌肠外治 在临床UC的治疗中，中药灌肠可使药物的有效成分直达病灶所在部位，见效迅速，现已作为治疗UC，尤其是远端型UC的常用方法之一。王秋月等[22]对临床上以乌梅丸汤剂保留灌肠（于每日晨起便后与睡前各进行1次，50 mL/次）治疗UC患者与0.9%氯化钠注射液灌肠治疗效果进行观察、比较，发现治疗组总有效率明显高于对照组，表明采用乌梅丸汤剂保留灌肠可通过寒热并用，兼以补虚，从而达到调理热虚实错杂的目的。李兵剑[23]将48例远端型UC患者随机分为治疗组与对照组，各24例，治疗组患者以乌梅丸保留灌肠，对照组患者采用美沙拉嗪保留灌肠，100 mL/次，早、晚各1次，通过3周的治疗后发现，乌梅丸保留灌肠对远端型UC有较好疗效，可明显改善患者腹痛、腹泻、黏液脓血便等临床症状，减轻病灶部位的黏膜水肿、充血等表现，且无明显不良反应，具有较高的临床应用价值。杜炳林等[24]为深入研究，比较乌梅丸不同应用方式的临床效果，将50例UC患者随机分为观察组和对照组，各25例，其中观察组患者采取口服乌梅丸（1剂/d）结合中药灌肠（1次/d）治疗，对照组患者采取口服美沙拉嗪（1 g/次，4次/d）治疗，观察组患者治疗后第24、48周的完全缓解率及治疗后第48周的总有效率均高于对照组，且观察组患者治疗后的复发率（4.00%）明显低于对照组（24.00%），表明乌梅丸结合中药灌肠可提升临床对UC患者治疗的效果，且降低复发率，具有较高的临床推广价值。

3 小结与展望

乌梅丸作为张仲景《伤寒论》中治疗“久痢”的方剂，其寒温并用、攻补兼施的特性对UC具有较好的疗效，其不仅能够抑制UC模型大鼠的肠上皮细胞凋亡，还能抑制炎性因子的释放，促进结肠黏膜的修复。中药方剂乌梅丸能够有效改善UC患者肠道黏膜的病理状态，进而缓解其临床症状，达到“标本兼治”的效果。本文通过对乌梅丸治疗UC患者的临床研究现状进行整理，发现在本病的治疗中，乌梅丸结合针灸、乌梅丸灌肠外治等疗法的疗效确切，也为本病中医诊疗方案的创新提供了更多思路和参考依据，然而由于现代药理研究对单味中药的药理分析虽然有初步成效，但对药物提取与复方制剂研究还是相对较少，且药物浓度难以做到标准量化，复方药剂间的相互作用机制也尚未阐明，因此，有关中医药治疗UC的具体机制仍有待进一步的阐明。