结节硬化症相关性癫痫治疗进展

田启龙 综述 王举磊 审校

中国人民解放军第四军医大学第二附属医院唐都医院神经外科（陕西西安 710000 ）

结节硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC)是一种常染色体显性遗传性神经皮肤综合征，可同时或先后累及皮肤、肺脏、肾脏、心脏、中枢神经系统等多个组织或器官，22.6%的TSC 患者有家族史[1]。目前认为TSC 与9 号染色体上编码错构瘤蛋白的TSC 1基因和/或16 号染色体上编码马铃薯球蛋白的TSC 2基因变异有关[2]，但有14.4%的TSC患者未检测到变异基因[1]。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种高度保守的真核生物丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与基因转录翻译、蛋白质表达、核糖体合成等生物学过程，在细胞生长调控中发挥核心作用[3]。TSC1基因和/或TSC2基因变异使得mTOR信号通路过度活化，引起胚胎期外胚层、中胚层和内胚层细胞异常增殖分化及凋亡失控导致错构瘤产生。中枢神经系统是最常受累的器官，组织病理学表现为皮质或皮质下结节、室管膜下结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤和白质迁移线[2]，临床表现以癫痫发作和神经功能障碍为主。不同基因表型患者临床表现存在较大差异，TSC2基因变异患者癫痫始发年龄更小，局灶性癫痫发作和难治性癫痫发生率更高[1,4-5]。相同基因表型患者因受累器官不同，临床表现也存在较大差异[4]。癫痫发作可见于83.6%的TSC患者，发生于各个年龄阶段，婴儿期最常见，可表现为任意癫痫类型，局灶性癫痫和婴儿痉挛最常见[1]。TSC 相关性癫痫多为难治性癫痫，需要多种方案联合治疗。

1 TSC相关性癫痫的发生机制

海马硬化、肿瘤及局灶性皮质发育不良是癫痫发作的主要组织病理学基础[6-7]。局灶性皮质发育不良分为3 种类型[8]。Ⅰ型：皮质的微观病理改变，表现为组织结构失层化改变，神经元细胞和神经胶质细胞形态正常；Ⅱ型：皮质中出现mTOR 信号通路过度活化相关的膨大的畸形神经元和球囊细胞[9]；Ⅲ型：海马硬化、肿瘤、血管畸形等病变相关的相邻皮质结构异常。TSC1和/或TSC2基因变异引起mTOR信号通路过度活化导致胚胎期神经元细胞体、轴突和树突发育畸形、髓鞘形成减少以及皮质层状结构异常，最终形成以畸形神经元、星形胶质细胞和多核巨细胞增生为特征的皮质下结节和以组织结构失层化改变为特征的局灶性皮质发育不良，这些异常的组织结构均具有致痫能力[10-11]。有研究认为mTOR信号通路的过度活化与神经元表面的GABAA受体水平下降有关[12]。TSC 1双等位基因同时敲除的小鼠动物模型研究中发现在大脑皮质无病理性改变的情况下，TORC1信号通路的过度活化能够诱发癫痫，并在给予雷帕霉素后癫痫症状完全消失[13]。mTOR信号通路的过度活化在TSC相关性癫痫的发生发展中具有重要作用。

2 TSC相关性癫痫的预防

预防性应用氨己烯酸能够有效降低TSC相关性癫痫的发作频率和严重程度，促进中枢神经系统发育，改善患者预后[14]。癫痫样异常脑电活动是预测后续癫痫发作的有效指标[15]。脑电图能够记录癫痫样异常脑电活动，但是存在一定的漏诊率[16]。具有TSC家族史的患者应尽早完善基因检测以明确诊断和基因分型。无癫痫发作史的TSC患者应制定严格的随访计划，定期行影像学检查和脑电图监测，提高父母等相关人员对癫痫尤其是婴儿痉挛和不典型局灶性癫痫的识别能力，必要时可给予氨己烯酸进行预防性治疗。

3 TSC相关性癫痫的治疗

TSC 相关性癫痫的治疗主要包括抗癫痫药物、mTOR抑制剂、癫痫手术、生酮饮食、迷走神经刺激术。针对不同年龄阶段、不同发作类型，制定个体化治疗方案十分必要。

3.1 抗癫痫药物

3.1.1 氨己烯酸 氨己烯酸是TSC 相关性婴儿痉挛和/或局灶性癫痫一线治疗单药及局灶性难治性癫痫的辅助用药[2]。存在癫痫样异常脑电活动但无癫痫发作的TSC 患者预防性使用氨已烯酸能够安全有效地缩短癫痫发作的时间，降低癫痫及婴儿痉挛的发生率和严重程度[14,17-18]。氨已烯酸的治疗效果具有剂量依赖性，高剂量的氨已烯酸能够更有效地降低婴儿痉挛复发率[19]，长期服用治疗效果会减退[20]。对于单用氨已烯酸治疗效果不理想的患者，可以联合皮质类固醇或其他抗癫痫药物作为二线治疗方案[2]。氨己烯酸对视网膜存在不可逆的毒副作用，其发生率会随着治疗时间的延长及药物剂量的增加而升高，服药期间应该定期行视力视野检查[21]。

3.1.2 大麻二酚 大麻二酚是从大麻植物中提取的一种非精神活性药物，主要用于Lennox-Gastaut综合征相关的癫痫、Dravet综合征、1岁及以上TSC患者癫痫的治疗。大麻二酚用于TSC 相关性癫痫治疗的起始剂量为5 mg·kg－1·d－1，最多可加至25 mg·kg－1·d－1。治疗剂量的大麻二酚能够显著降低TSC相关性癫痫尤其是难治性癫痫的发作频率[22-23]。大麻二酚可升高依维莫司血药浓度[24]，合用时需要定期监测依维莫司血药浓度。腹泻、食欲减退和嗜睡是大麻二酚使用过程中最常见的不良反应[22]。

3.1.3 其他经典抗癫痫药物 除氨己烯酸、大麻二酚外，还有一些经典抗癫痫药物如丙戊酸钠、左乙拉西坦、卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平、拉科酰胺等也可用于TSC 相关性癫痫的治疗。目前研究最多的是布瓦西坦，一种新型的吡咯烷酮衍生物类抗癫痫药，具有更高的SV2A蛋白选择性和结合力、更快的脑组织渗透速度、更低的有效血药浓度、更高的治疗指数及更强的抗癫痫潜力[25]。因其更好的治疗效果和更低的不良反应发生率[26-27]，被批准用于4岁及以上局灶性癫痫患者的辅助治疗。

3.2 mTOR抑制剂

mTOR 抑制剂以雷帕霉素及其衍生物为代表，通过抑制mTOR 及其下游信号分子磷酸化达到抑制mTOR 信号通路过度活化的目的，主要用于TSC相关性肿瘤和癫痫的治疗。依维莫司作为雷帕霉素40-O-2-(羟乙基) 衍生物是目前研究最多的mTOR抑制剂，与雷帕霉素相比具有更高的血脑屏障穿透性、水溶性、生物利用度和更短的半衰期。依维莫司作为辅助治疗药物能够安全有效地降低TSC 相关的难治性癫痫的发作频率[28-30]，先后被欧洲药品管理局及美国食品药品监督管理局批准应用于2岁及以上TSC 相关的局灶性难治性癫痫（有或无继发性全身性发作）的辅助治疗[2]，初始血药浓度为5～7 ng/mL，最高可升至15 ng/mL[29-31]。依维莫司在体内主要通过CYP 3 A 4 路径进行代谢，当与CYP3A4/p-糖蛋白诱导剂/抑制剂合用时需要定期监测血药浓度[32]。依维莫司的治疗效果具有时间和浓度依赖性[28,33]，停药后癫痫可再次发作[34]。口腔炎、腹泻、鼻咽炎、发热和上呼吸道感染是依维莫司常见的不良反应，必要时需要及时调整药物剂量并给予对症支持治疗[28]。

3.3 癫痫手术

癫痫手术是指利用外科手术对致痫区进行切除以控制癫痫发作，主要适用于致痫区明确且2 种及以上抗癫痫药物联合治疗失败的难治性癫痫患者[2]。致痫区的划定是癫痫手术的重点和难点，目前认为皮质下结节及周围皮质均具有致痫能力。根据结节的数量及位置分为单结节、相同脑叶的多结节、不同脑叶的多结节。根据手术切除术的范围分为结节切除术、结节及其周围皮质切除术、多结节同一脑叶部分或全部切除术、多结节不同脑叶联合切除术等。根据皮质下结节切除程度分为完全切除和部分切除。一项全国多中心回顾性研究发现，大部分TSC患者术后癫痫症状有所改善，部分患者癫痫症状完全消失，结节及周围皮质切除术、脑叶切除术效果优于结节切除术，完全切除效果优于部分切除[35]。致痫区的数量及位置、手术切除范围和程度、手术时年龄都是影响手术效果的重要因素[36]。癫痫手术存在诱发癫痫持续性发作的风险，通常不作为TSC 相关性癫痫的首选治疗方案。对于选择手术治疗的癫痫患者，应由癫痫病学医师、神经外科医师、神经放射科医师和神经心理学医师组成的团队进行严格且充分的术前评估[37]。

磁共振成像导向的激光间质热疗法是一种结合了影像学立体定向导航和微导管激光热疗的经皮微创手术，具有激光定位精准和温度可控的优点。激光可以在磁共振影像技术的实时引导和监测下，通过光纤作用于靶点，实现对病灶的精准消融，尤其适用于致痫区位置深、多发及临近功能区等传统癫痫手术风险高的难治性癫痫患者。磁共振成像导向的激光间质热疗法被应用于TSC相关性癫痫患者致痫区的消融，具有良好的治疗效果[38]。Hooten等[39]在原有的技术上进行了改良，提出了无框架立体定位，并成功地将磁共振成像导向的激光间质热疗法应用于年龄仅6个月的TSC相关性癫痫患者的治疗。

3.4 生酮饮食

生酮饮食是一种成熟的饮食疗法，适用于各种癫痫类型，尤其是难治性癫痫[40]。生酮饮食可有效地降低TSC 相关性癫痫的发作频率，抑制部分患者的癫痫发作，但效果会随时间延长而下降，生酮饮食停止后，癫痫会再次发作[41]。生酮配方奶粉的出现及禁食观念的改变解决了如何在生酮饮食期间满足婴幼儿生长发育对蛋白质、矿物质和维生素需求的难题[40,42]。专业化的生酮配方奶粉联合母乳喂养成为婴幼儿生酮饮食的主流选择[43]。癸酸是目前生酮饮食研究的热点，它能更直接和特异性地抑制α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体降低神经兴奋性，结合过氧化物酶体增殖物激活的受体参与线粒体发生，抑制mTORC1活性进而达到治疗癫痫的目的[44]。便秘、高酮血症、一过性三酰甘油升高、低血糖、厌食、呕吐是婴幼儿生酮饮食过程中常见不良反应[45]。

3.5 迷走神经刺激术

迷走神经刺激器于1997年被美国食品药品监督管理局批准应用于难治性癫痫的临床治疗，能够降低TSC相关性癫痫的发作频率，但不能完全抑制癫痫发作[46]。迷走神经刺激术用于2岁及以上不适合常规癫痫手术的TSC相关的难治性癫痫患者[2]。昂贵的价格及并发症限制了迷走神经刺激术的临床应用。

4 结语

抗癫痫药物、mTOR抑制剂、癫痫手术、生酮饮食、迷走神经刺激术能在一定程度上抑制但无法治愈TSC 相关性癫痫。TSC 相关性癫痫的发生机制并不明确，过度活化的mTOR 信号通路及局灶性皮质发育不良在TSC 相关性癫痫的发生中起重要作用。预防性药物治疗如氨己烯酸能够有效控制TSC相关性癫痫的发生。高灵敏度和特异度的预测指标以及更加安全有效的药物是开展TSC相关性癫痫预防性治疗的关键。磁共振成像导向的激光间质热疗法能够弥补传统开颅手术的不足，具有一定的安全性和有效性，不久的将来或许能够取代传统癫痫手术。