四神丸单用或联用治疗炎性肠病的Meta分析

徐志立 许 红 陈 喜 李若男 陶小军 李鑫磊

辽宁中医药大学药学院，辽宁大连 116600

炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）在全球普通人群中发病率呈指数增长，但其病因仍未完全明确，许多危险因素可影响IBD的发病，例如遗传、肠道菌群、免疫系统紊乱甚至心理压力[1,2]。四神丸最早可追溯于汉代《华佗神医秘传》，为“华佗治肾泻名方”[3]。现代药理学研究表明，四神丸对包括溃疡性结肠炎在内的实验性炎性肠病有明显治疗作用[4,5]；也有大量临床研究报道四神丸对炎性肠病的临床疗效，但普遍研究样本量小。为更好地评估其缓解炎性肠病的临床疗效，本文基于国内外公开发表的四神丸治疗炎性肠病（包括溃疡性结肠炎及克罗恩病）的临床研究文献，进行Meta分析，为四神丸治疗炎性肠病提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

中文数据库包括中国知网（CNKI）、万方数据库（WanFang）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）；英文数据库包括PubMed、The Cochrane Library、SinoMed。检索策略见表1，检索时间为建库起至2022年5月14日。纳入标准：①西医临床明确诊断为炎性肠病、溃疡性结肠炎或克罗恩病患者。②干预措施：治疗组采用四神丸单用或联用西医干预。③研究类型为随机对照试验或病例对照研究。④主要结局指标为有效率。排除标准：①非炎性肠病、非溃疡性结肠炎、非克罗恩病等的其他患者。②研究类型不符合的文献，没有对照组的描述性临床观察研究。③研究结局指标不符合的文献，如未报导临床有效率的研究。④重复发表或数据重复的文章。⑤虽采用四神丸治疗，但同时合并应用其他中药或方剂，且未明确四神丸为主要药效的研究。⑥综述、基础研究、动物实验等非临床研究。⑦无法下载全文的文献。

表1 文献检索主题词及检索策略

1.2 评价方法

两位研究者分别根据确定的标准进行文献筛选，初步筛选的文献导入NoteExpress，查重后阅读文献标题和摘要进一步筛选，排除不符合标准文献后，阅读全文进行复筛，以确定最终纳入的文献。

通过Cochrane协作组提供的Review Manager 5.3的Cochrane风险偏倚评估工具，对文献质量进行评价[6]。

1.3 统计学方法

采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。文献数据资料中计数资料采用比值比（odds ratio，OR），95%CI置信区间（confidence interval，CI）表示。检验结果在森林图中列出，可能的发表偏倚以漏斗图分析。

2 结果

2.1 纳入文献的筛选过程

初步筛选相关文献482篇，其中中文文献468篇，英文文献14篇。经NoteExpress查重后，筛选393篇；阅读题目及摘要后筛选67篇；经全文阅读后，最终纳入13篇研究，其中12篇为治疗溃疡性结肠炎研究[7-15,17-19]，1篇为治疗克罗恩病研究[16]，见表1、图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征

13篇国内文献报道，共纳入受试者1282例，其中四神丸组666例，有效618例；对照组616例，有效470例。3个研究[7,9,12]治疗组干预措施为四神丸或四神丸加味，9个研究[8,10,11,13-15,17-19]治疗组干预措施为四神丸或四神丸加味+西药，1个研究为四神丸+西药+锡类散[16]；所有13个研究对照组的干预措施均为西药治疗，其中两个研究联用锡类散[9,16]，见表2。

表2 纳入研究的基本特征

2.3 文献的质量评价

13篇文献均无法获得研究隐藏情况及具体方案，研究结果均记录完整；采用数表法随机分组2篇[15,17]；完全随机分组，随机、双盲、对照试验1篇[11]；有6个研究提到随机分组，但未说明采用何种随机分组方法[9,10,13,16,18,19]；未提及是否随机分组的研究3篇[7,8,12]，有1篇研究分组方法以就诊时间分组，具有高风险选择偏倚[14]，见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险

2.4 Meta分析结果

纳入研究的13篇文献的临床有效率比较结果见图3。各研究间同质（P=0.80，I2=0），选择固定效应模型进行Meta分析。结果显示，四神丸治疗炎性肠病有效率高于对照组（OR=4.07，95%CI：2.86～5.79，P<0.001），四神丸组和对照组的总有效率分别为618/666（92.79%）、470/616（76.30%）。根据试验组治疗方案，进行亚组分析，表明四神丸组有效率高于西药组（OR=2.76，95%CI：1.22～6.28，P=0.020），四神丸联用西药治疗炎性肠病有效率也明显高于单用西药组（OR=4.41，95%CI：2.98～6.53，P<0.001）。

图3 四神丸临床有效率的Meta分析结果

2.5 发表偏倚情况分析

以OR值为横坐标，log（OR）的倒数为纵坐标，建立临床有效率漏斗图分析，见图4。纳入研究的漏斗图分析显示，漏斗图显示左右不对称，提示纳入研究可能存在发表偏倚。

图4 四神丸临床有效率分析漏斗图

3 讨论

四神丸由肉豆蔻、补骨脂、五味子、吴茱萸组成，主要治疗肾阳不足所致的泄泻，症见肠鸣腹胀、五更溏泻、食少不化、久泻不止、面黄肢冷[20]。炎性肠病的中医药治疗具有内外结合、整体调节以及不良反应小等鲜明特色和优点。由于研究方法不同，诊疗评价不规范，科研设计不合理等原因，目前对四神丸治疗炎性肠病的疗效尚缺乏统一的认识。因此，本研究对四神丸治疗炎性肠病的临床疗效进行系统评价，为其临床应用及新药研发提供循证医学证据。

本研究纳入文献的方法学设计不够理想，仅有1篇提供了盲法试验，3篇为随机分组，大多数文献未介绍随机方法或方法描述过于简单。另外，给药途径、剂量、疗程，方剂加味等均可能对结果产生影响，导致检验效能降低，产生偏倚风险。另外，纳入研究的漏斗图分析显示，左右未达到基本对称，可能存在发表偏倚，其中方法学质量不高，以及样本量过少均是产生偏倚的原因。

本研究纳入的13篇文献的Meta分析结果显示，与对照组相比，四神丸治疗炎性肠病临床有效且疗效更优。为更好分析四神丸的疗效，根据四神丸单用或联用其他药物，将13篇研究分为2个亚组，分别进行Meta分析，结果表明四神丸组有效率高于西药组；四神丸联用西药治疗炎性肠病有效率亦明显高于单用西药组。因此，根据系统评价的分析结果，四神丸对炎性肠病具有明确而显著的临床治疗效果。

由于研究本身存在的局限可能导致结论局限性，对于四神丸治疗炎性肠病的临床研究需要更多的遵循CONSORT规程，大样本、规范化的RCT试验数据支持，从而提高减少偏倚，研究质量。