围绝经期睡眠障碍生物学机制研究进展

赵婧 康毅敏 王帆 牛燕 李存保

围绝经期(或称更年期)是指女性从接近绝经、出现绝经有关的内分泌、生物学和临床特征起至绝经一年内的阶段，是女性生殖期与绝经期的重要转折点。在这一时期，伴随着卵巢功能的明显减退，约2/3的围绝经期女性会出现月经紊乱、血管舒缩症状、骨关节痛、睡眠障碍和情绪障碍等一系列症状[1]。据报道，中国每年有1 000万女性进入围绝经期，预计到2030年将超过2.1亿[2]，这一特殊时期的女性不仅面临着生理心理的变化，同时承担着家庭、工作的多重负担。

睡眠障碍作为围绝经期女性的主要健康问题之一，严重影响了围绝经期女性的生活质量和身心健康，长期低质量的睡眠与许多疾病的发生发展相关联，如免疫力低下、糖尿病、肥胖、炎症发生、心血管疾病、情绪障碍、认知功能障碍和癌症等[3]。围绝经期睡眠障碍的生物学机制尚不明确。本文就目前国内外有关围绝经期睡眠障碍可能发生机制的研究作一综述，以期为阐明围绝经期睡眠障碍的生物学机制提供理论支持、为围绝经期睡眠障碍的预防及治疗提供参考依据。

一、围绝经期睡眠障碍

正常睡眠由非快速眼球运动(non-rapid eye movement，NREM)睡眠和快速眼球运动(rapid eye movement，REM)睡眠组成，而NERM期又可以分为1、2、3、4期，其中3、4期合称为慢波睡眠(slow wave sleep，SWS)。睡眠障碍是指睡眠和觉醒的节律交替性被打乱或睡眠时长不正常以及在睡眠过程中出现的异常行为，包括嗜睡、失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)、不宁腿综合征(restless leg syndrome，RLS)、快速眼动睡眠行为障碍(REM sleep behavior disorder，RBD)等。近年来，围绝经期女性睡眠障碍的发生率明显增高，约为40%～60%[4]，主要表现为入睡困难、夜间觉醒次数增多、晨间早醒和醒后无法再入睡，睡眠时长和睡眠质量均显著下降。丁世炬等[5]通过多导睡眠仪(polysomography，PSG)监测发现，围绝经期失眠女性总睡眠时间缩短、睡眠效率下降、入睡时间延长、REM睡眠潜伏期延长、觉醒指数增加。此外，围绝经期和绝经后妇女有较高的呼吸暂停低通气指数和较低的动脉氧血红蛋白饱和度，这可能与OSA的发生有关。

二、围绝经期睡眠障碍可能机制

1.神经-内分泌改变：围绝经期女性卵巢功能衰退，引发下丘脑-垂体-卵巢(hypothalamic-pituitary-ovarian，HPO)轴的功能失调，围绝经期内分泌的变化也累及下丘脑-垂体-甲状腺(hypothalamic-pituitary-thyroid，HPT)轴和下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴，而中国睡眠研究会提出亢进的HPT轴和HPA轴可能对失眠的发生和维持起重要作用。围绝经期下丘脑产生和分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)增加，垂体分泌的生长激素(growth hormone，GH)效应减弱、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH) 水平升高，肾上腺来源的外周血清糖皮质激素(glucocorticoids，GCS)水平和相关效应总体呈下降趋势[6]。随着卵巢功能的衰减程度日益加重，雌激素锐减，对垂体的反馈更弱，而促性腺激素释放激素的敏感性逐渐升高，最终导致卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)和黄体生成素(luteinizing hormone，LH)均升高。同时，围绝经期褪黑素(melatonin，MT)水平较低，MT水平的改变与围绝经期的开始有关。以上神经内分泌方面的变化与睡眠障碍的发生也相关。CRH作为HPA轴系统的主要激活物，对唤醒和NREM睡眠调节具有重要影响，研究表明围绝经期GRH、GH、TSH和GCS等激素的变化都对睡眠障碍的发生有一定的影响[7-8]。动物实验发现切除卵巢的大鼠REM睡眠或NREM睡眠增加，出现昼夜节律紊乱现象，而给予雌激素后，昼夜节律恢复，这提示围绝经期睡眠障碍的发生可能与该期雌激素的显著下降导致昼夜节律失调有关。国内学者也发现血清雌二醇水平降低、FSH 和LH 水平异常升高是影响围绝经期女性睡眠质量的因素之一[9]，较高的FSH浓度与SWS增加有关[10]。此外，MT能够调节昼夜节律[11]，缺少褪黑素受体MT2会导致NREM睡眠减少。内源性MT水平降低可能是围绝经期及以后睡眠障碍的原因，与安慰剂相比，围绝经期接受MT治疗的失眠症妇女睡眠问题有所改善。

2.神经递质方面：伴随着机体的老化，神经递质发生增龄性改变，围绝经期由于卵巢功能衰退卵泡组织退化，雌激素合成与分泌减少，导致雌激素水平下降，下降至一定程度时中枢神经递质如5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、多巴胺(dopamine，DA)、去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)等活性发生改变，β-内啡肽(β-endorphin，β-EP)的合成和释放减少。而生物体的睡眠-觉醒是由不同脑区的多种神经递质共同参与调节的复杂过程，5-HT、DA、NE、β-EP都参与着睡眠-觉醒周期的调节，其相应受体也发挥着不同作用。5-HT主要起促进觉醒和抑制REM睡眠的作用，并能影响SWS[12],小鼠敲除5-HT1A和5-HT1B受体后REM睡眠时间增加，敲除5-HT2A和5-HT2C受体后觉醒显著增加、SWS减少[13]。脑内DA神经元兴奋，觉醒增加，睡眠减少；若抑制则相反[14]，D1R受体激动剂能抑制大鼠REM睡眠，而D1R受体拮抗剂使大鼠觉醒减少、SWS增加。D2R受体基因剔除小鼠觉醒减少、NREM睡眠增加，但睡眠深度变浅[15]。NE的异常增加最终会导致REM睡眠剥夺，增加血清β-EP含量能使睡眠质量提升。因此，围绝经期睡眠障碍的发生可能与该时期体内5-HT、DA、NE和β-EP的变化引起的睡眠-觉醒节律交替性异常有关。

近年来，研究发现γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、谷氨酸、乙酰胆碱 (acetyl choline，ACh)、食欲肽、腺苷等神经递质的改变与睡眠障碍的发生密切相关。抑制性神经递质GABA，能促进睡眠；兴奋性神经递质谷氨酸释放过量，会诱发失眠。ACh在觉醒和REM睡眠中起重要作用[16]，光遗传学实验发现活化的食欲肽神经元能促使动物从睡眠向觉醒状态转换[17]。腺苷能减弱脑干(如蓝斑)、基底前脑和下丘脑中的睡眠-觉醒促进神经元的活动，如通过减少GABA从而引起失眠。虽然目前关于GABA、谷氨酸、ACh、食欲肽及腺苷的改变与围绝经期睡眠障碍的相关研究较少，但雌激素对这些神经递质具有调节作用，而围绝经期特征性改变是雌激素减少，这也为围绝经期睡眠障碍发生机制的研究提供了新思路。

3.细胞因子方面：与育龄期的女性相比，围绝经期女性血清细胞因子浓度出现不同变化，围绝经期女性的促炎细胞因子水平升高。而细胞因子是睡眠的重要调节因子之一，在睡眠-觉醒调节中发挥着不可或缺的作用。白细胞介素-1β(interleukin-lβ，IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是睡眠-觉醒调节的重要物质。Zhang等[18]通过动物实验表明IL-1β能够独立诱导NREM睡眠，而TNF对REM睡眠和NREM睡眠都有影响，较低剂量的TNF可以促进NREM睡眠，但不会影响REM睡眠；在较高剂量的TNF下，REM睡眠受到抑制[19]。小鼠体内缺少TNF受体与REM睡眠持续时间的缩短有关。研究发现围绝经期睡眠障碍组女性血清IL-1β 和TNF-α水平高于无睡眠障碍组[20]。围绝经期血清白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)浓度升高，与总睡眠时间的减少相关[21]，而白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)可能通过引起围绝经期女性潮热间接导致睡眠障碍的发生[22]。Huang 等[23]研究了281名围绝经期女性睡眠状况与细胞因子的关系发现，睡眠质量差和睡眠效率低与干扰素诱生蛋白10(interferon-inducible protein-10，IP-10)、IL-6水平升高有关。近几年脑源性神经营养因子 (brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和前列腺素D2(prostaglandin D2，PGD2)对睡眠的影响也逐渐被人重视，BDNF和PGD2都对睡眠-觉醒有一定的调节作用。

4.氧化应激方面：氧化应激是衰老过程中不可或缺的一部分，其原因是自由基(如活性氧)的过量产生，这些自由基会破坏机体的抗氧化防御机制导致氧化应激的发生，进而引发疾病。通常抗氧化剂可中和活性氧，因此有助于防止机体过度暴露于氧化应激。具有调节昼夜节律作用的MT激素同时又是强抗氧化剂，围绝经期MT水平的降低，致使过量产生的活性氧不能被充分中和，导致机体抗氧化防御机制被破坏。而围绝经期雌激素的减少会显著增加体内氧化应激水平[24]。此外，在整个围绝经期反复出现的血管舒缩障碍导致了代谢率的长期增加，进一步促进了氧化应激的形成。而氧化应激又可以通过多种不同的机制破坏睡眠稳态，如环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)的氧化失活、睡眠调节中关键蛋白的失活、星形胶质细胞ATP分泌的调节等，并引起昼夜节律的长期破坏，从而引起睡眠障碍[25]。同时，慢性应激具有抑制睡眠、增加觉醒的作用，可能导致睡眠障碍的发生[26]，并能激活HPA轴[27]，进一步影响睡眠，而睡眠不足又会促进氧化应激反应的发生。

5.表观遗传方面：基因-环境的交互作用在睡眠障碍的发生发展中发挥了重要作用，有研究指出表观遗传现象有助于睡眠的体内平衡和(或)昼夜节律控制，可能与睡眠障碍有着密切的联系[28]。Huang 等[29]研究了485 577个CpG位点发现其中有87个在睡眠时间较短和较长的年轻人中具有显著的甲基化差异，对应于52个候选基因，提出人类的睡眠持续时间可能与特定位点的DNA甲基化差异有关，DNA甲基化降低与睡眠时间缩短有关。而在下丘脑中，整体DNA甲基化水平随着年龄的增长和生殖的衰老而下降，围绝经期和绝经时间由包括DNA甲基化在内的表观遗传机制调控，大鼠实验[30]发现雌激素相关受体γ(ESRRG)、谷氨酸受体在围绝经期经历了DNA甲基化的变化，导致ESRRG转录下降、谷氨酸受体和谷氨酸转运蛋白基因显著下调；GABA受体GABRG3的单个位点被高度甲基化，并与围绝经期GABRG3的表达减少有关，而这些物质及其信号通路与围绝经期睡眠障碍的发生存在关联。

三、总结与展望

围绝经期是每一位女性都要经历的特殊时期，睡眠障碍直接影响围绝经期女性的健康状况及生活质量。近年来，人们对睡眠障碍的研究热情不断增加，2017年诺贝尔生理学或医学奖是关于生物昼夜节律分子机制的研究。随着人们生活水平的提高和生活态度的改变，关于围绝经期睡眠障碍的研究也开始逐渐受到关注，但少有学者系统性的研究或报道围绝经睡眠障碍的发病机制。因此，本文围绕围绝经期睡眠障碍的可能发病机制对国内外的相关研究进行综述，以期为理清疾病发生发展过程提供理论支撑、为找到合理安全的治疗方式提供思路依据，进而为改善和提高围绝经期及围绝经后妇女的生活质量提供助力。