关于儿童NMDA 受体抗体脑炎治疗国际共识的评述

张童童，葛许华

NMDA 受体抗体脑炎（NMDA receptor antibody encephalitis，NMDARE）是儿科最常见的自身免疫性脑炎之一，特征是可识别的神经和精神病学症状以及NMDA 受体抗体阳性，其临床表现因抗体相关类型而异。一些患者在罹患单纯疱疹病毒性脑炎（herpes simplex encephalitis，HSE）后几周内发生自身免疫性脑炎，尤其需要考虑儿童NMDARE。

与大多数针对神经元表面蛋白的自身抗体相关性脑炎相似，NMDARE 患者的病情在接受免疫治疗后通常有所改善，这也表明抗体与发病机制密切相关。有文献报道称［1］：70%～80%的脑炎与神经元表面抗原的抗体相关，患者对免疫治疗有反应；另外20%～30%（取决于临床实体）的脑炎患者对免疫治疗的反应较差或没有反应。对于脑炎患者，应早期诊断，早期给予免疫治疗，以改善患者的预后。

然而，NMDARE 的治疗还有几点尚未完全阐明，治疗策略仍不统一，尤其是关于二线免疫治疗和长期免疫疗法。目前，尚无NMDARE 治疗的随机对照试验或共识性指南可用。2021 年7 月，Neurology Neuroimmunology &Neuroinflammation杂志发表了《2021 国际共识推荐：儿童NMDA 受体抗体脑炎的治疗》［2］，旨在就儿童NMDARE 的治疗达成共识推荐。该共识由自身免疫性脑炎联盟（Autoimmune Encephalitis Alliance）组织推动，在世界范围内选择来自于儿童神经科、儿童免疫科等领域的27 位专家，采用2-step Delphi 方法形成相关陈述，最终通过面对面线上会议的形式制定了本儿童NMDARE 治疗的共识推荐。

首先，给出了儿童NMDARE 的关键定义（疾病严重程度、未能改善和复发）。此外，该共识能帮助在NMDARE 治疗方面经验不足的临床医生定义最佳、平均和最差应答；推荐从一般管理原则开始，表明NMDARE 患儿的管理最好由具有NMDARE 多学科专业知识的中心的儿科神经病学团队来指导；强调早期诊断、治疗以及预防/治疗复发和与患儿家属积极沟通的重要性。治疗上，应给予所有NMDARE 患儿一线免疫治疗，对于疑似NMDARE 且已合理排除其他诊断的患儿，应在抗体检测结果出来之前使用免疫治疗。首先应使用皮质类固醇激素，给药途径静脉注射（即静脉注射甲泼尼龙）优先于口服（即口服泼尼松）。强烈建议将血浆置换疗法（TPE）用于重症患儿。如果使用TPE，则应先于静脉注射免疫球蛋白（IVIg）。虽然推荐TPE 用于重症患儿，但与IVIg 相比，TPE可能引起更严重的并发症（如中心静脉导管感染）。

一般来说，在治疗NMDARE 的前几个月持续使用皮质类固醇激素，最好是注射或口服或口服减量。根据疾病的严重程度和治疗方案的可行性，IVIg 的疗程可能持续3～6 个月。在资源有限的情况下，可每月口服地塞米松或静脉注射甲泼尼龙，甚至给予促肾上腺皮质激素冲击疗法，持续3～6 个月。对于仅接受过一线免疫治疗且病情严重或在开始使用皮质类固醇激素1 周后未能改善的患儿，应考虑另一种一线免疫治疗。

对于资源有限无法获得二线治疗的国家，可采用长达3～12 个月的一线免疫治疗。在开始2种或更多一线治疗约2 周后未能改善的患儿，推荐二线治疗优于进一步的一线治疗。尤其推荐对重症患儿采用二线治疗方案，目前利妥昔单抗疗效普遍优于环磷酰胺。对于第一次使用利妥昔单抗作为二线治疗1～3 个月后未能充分改善的重症患儿，应给予另一种二线治疗（如环磷酰胺，反之亦然）。只有对于使用利妥昔单抗和/或环磷酰胺治疗1～3 个月后未能充分改善的难治性患儿，才应考虑升级至静脉注射托珠单抗治疗。但共识推荐表明，并非所有患儿均需接受二线治疗，只有重症患儿和未能改善的患儿才需要。有证据表明［3］，二线免疫治疗可改善一线治疗后未能改善的患儿的预后，并且二线治疗可降低复发风险。此外，与晚期开始治疗相比，早期使用利妥昔单抗似乎更有利。

专家小组全体成员一致认为，除病情较重或长期受损和住院的患儿外，一般不需要在发病后6 个月内维持免疫抑制。若需要维持（＞6 个月）免疫抑制，则重新使用利妥昔单抗（当CD19 再增殖时）和吗替麦考酚酯进行适当的治疗。但在资源有限的地方，可选用延长一线治疗的方案作为维持（＞6 个月）免疫抑制的替代方案。

除了儿童NMDARE 治疗的一般原则外，该共识还对NMDARE 复发、HSE 继发NMDARE 的治疗原则以及肿瘤学研究做出了相关声明。

首先，自身免疫性脑炎复发的临床病程往往与初发相似。对于NMDARE 患儿，复发往往比初发更温和。NMDARE 患儿2 年内复发的风险约为12%，未经治疗的患儿复发率最高，仅接受一线治疗的患儿复发率居中，接受二线治疗的患儿复发率最低［4］。对于NMDARE 复发的患儿，均应采用一线免疫治疗；复发、二线免疫治疗和/或维持（＞6个月）免疫抑制的患儿，应在开始一线治疗后2 周内开始考虑重新使用吗替麦考酚酯或利妥昔单抗。治疗NMDARE 通常只使用一种二线治疗方案，但对于复发后未能改善的患儿，可使用另一种二线治疗。对于NMDARE 复发的患儿，应仅在使用利妥昔单抗和/或环磷酰胺治疗1～3 个月后未能充分改善的患儿中考虑升级至使用托珠单抗。复发患儿维持免疫抑制的持续时间应为12～24 个月，这具体取决于临床表现的严重程度、对一线和二线免疫治疗的反应、复发次数和治疗的不良反应。

其次，对于出现神经系统症状复发的HSE 患儿，应立即给予阿昔洛韦，直至排除HSE 复发；同时，对潜在的自身免疫性疾病保持高度怀疑。专家小组一致认为，对于HSE 继发NMDARE 的患儿的治疗方案，与初发NMDARE 的患儿相似。

专家组认为，尽管免疫治疗是潜在疾病的首选治疗方法，但对症治疗（如抗癫痫药物）同样重要。然而，对症治疗可能具有挑战性并且需要多学科专业知识。如共识推荐中所述，就治疗异常行为和运动障碍有用的首选药物清单，各方达成了共识。需要注意的是，在儿童NMDARE 中使用抗精神病药物可能会加重运动障碍或诱发抗精神病药恶性综合征。

多种类型的自身免疫性脑炎是副肿瘤性的，每种类型都可能具有各种肿瘤的独特风险特征。有文献报道称［5］，由于畸胎瘤表达神经元组织，初发患者患有卵巢畸胎瘤时可能出现副肿瘤现象。各年龄段的患者，从婴儿到老年人，都可能受到肿瘤的影响。而且，年轻人受到影响的风险更高。因此，NMDARE 患儿必须进行卵巢畸胎瘤和其他肿瘤的筛查，而且应在入院当天至几周内尽早完成。如果发现肿瘤，则需要切除，以便快速改善病情。

对于儿童NMDARE 的治疗时长，多种类型的自身免疫性脑炎对免疫治疗有反应，但疑难病例可能需要数周或数月的强化免疫抑制。一般来说，按照推荐中儿童NMDARE 初发时免疫治疗总持续时间的中位数，最佳应答约为3 个月（四分位间距3～6 个月），平均应答为9 个月（四分位间距6～12个月），最差应答为18 个月（四分位间距12～24 个月），复发则为12～24 个月，具体取决于患者的严重程度和管理治疗方式的不同。对“最佳”“平均”“最差”的定义取决于临床医生的经验。因此，本共识给出了免疫应答的相关建议，供临床医生参考。

专家组认为，在NMDARE 急性期之后进行充分的康复训练至关重要，且可改善最终结局，并强烈建议专注后天性脑损伤（如脑炎或外伤性脑损伤）的年轻人康复中心提供康复服务；如进行持续的康复训练，患者的认知和行为能力将在24 个月内持续改进。此外，鉴于儿童NMDARE 的病例相对罕见，任何治疗儿童NMDARE 的推荐或指南都不可避免地基于有限的证据。随着研究的深入，国际上出现了更多可比性数据，产生了更高质量的证据，但仍然存在许多悬而未决的问题，这应作为未来的研究重点。