齐墩果酸纳米粒子抗血管新生疾病的研究进展

马欣月,陈鹤宁,于景云,周赵茹,王浩天

(吉林大学药学院，吉林 长春130021)

齐墩果酸(3β-hydroxyolean-12-en-28-oicacid,OA)是一种齐墩果烷型的五环三萜类化合物,目前临床上主要用于治疗急性黄疸型肝炎和慢性病毒性肝炎，已有研究证实齐墩果酸具有抗肿瘤、保肝、护肾、抗炎、降血糖血脂及抗血管新生等药学活性,虽然齐墩果酸具有多种活性，但存在水溶性差、生物利用度低的缺点。以上缺点在一定程度上对齐墩果酸的应用和研究开发造成了不同程度的制约，因此人们采用新型材料包合技术改变齐墩果酸的水溶性，从而提高其生物利用度，其中齐墩果酸纳米粒子不仅能够提高齐墩果酸水溶性,提高生物利用度,同时具备缓控释和提高靶向性的作用，因此齐墩果酸纳米粒子具有重要的研究意义和应用前景。血管新生疾病由血管病理性新生引起,严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。本文主要对齐墩果酸的抗血管新生药理活性及齐墩果酸纳米粒子的研究现状进行系统的论述,为开发齐墩果酸纳米粒子作为抑制血管新生疾病的药物研究提供一定的理论依据。

1 齐墩果酸简介

齐墩果酸(3β-hydroxyolean-12-en-28-oicacid,OA)是一种齐墩果烷型五环三萜类天然化合物,分子式为C30H48O3,结构式见图1,相对分子质量为456.71,熔点310℃,为无臭无味的白色针状结晶性粉末,在水中极难溶解,可溶于甲醇、乙醇、丙酮及氯仿等有机溶剂。齐墩果酸主要以游离或组合糖苷的形式广泛存在于三七、人参、夏枯草、青叶胆等药用植物中[1],有抗肿瘤、保肝、护肾、抗炎、降血糖、降血脂和抗血管新生等药理活性[2-8],目前临床上主要用于治疗急性黄疸型肝炎和慢性病毒性肝炎。

2 齐墩果酸纳米粒子研究现状

2.1 齐墩果酸新型制剂

目前OA主要用于慢性肝炎的治疗,以OA为原料的制剂主要有片剂、胶囊剂和颗粒剂等。然而,齐墩果酸具有水溶性差、副作用大、生物利用率低等缺点,是制约其临床使用的主要因素。为了提高OA的口服生物利用度,研究人员通常进行一系列结构修饰来提高其溶解度或溶出速度。目前OA新制剂主要有如下6种形式:水溶性衍生物、环糊精包含物、滴丸剂、固体分散体、微型包囊和纳米悬浮液与脂质体[9-16]。

图1 齐墩果酸结构式

2.2 齐墩果酸纳米粒子的优选

OA纳米粒子的载体材料有多种,研究人员分别以明胶、a-氰基丙烯酸正丁酯(BCA)、EudragitRL100/RS100和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体材料进行了齐墩果酸纳米粒子的制备,并对所制得一系列纳米粒子的粒径均匀度进行了测试[17],研究表明前3种载体材料制得的纳米粒均具有结块聚集或粒径分布不均匀的缺点。而以PLGA作为载体制备OA纳米粒时,制备操作过程简单便捷,粒径分布均匀呈单一分布,且粒径大小合适。综上所述,以PLGA包封OA,制成齐墩果酸聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒(OA-PLGA-NP)具有良好的应用前景。

3 齐墩果酸纳米粒子对血管新生疾病的抑制作用研究进展

3.1 血管新生疾病概述

血管新生是指在原有毛细血管和/或微静脉的基础上通过血管内皮细胞增殖和迁移,在已有的血管处以芽生或非芽生的形式生成新的毛细血管的过程,是血管从少到多的过程,在胚胎形成和出生后发育、各种器官系统的重塑中起重要作用。1996年,有学者提出了著名的血管生成“开关平衡假说”,认为在生理条件下,血管生成过程受血管生成促进因子和血管生成抑制因子的共同调控[18]。在病理条件下,两者的作用失去平衡,一旦血管生成因子处于主导,便会引发新生血管的形成。当血管病理性新生过度时,引发的相关疾病总称为血管新生疾病,包括肿瘤、类风湿性关节炎、骨关节炎、糖尿病性视网膜病变、银屑病和先兆子痫等,严重危害患者的身体健康。

3.2 血管新生疾病的发病机制

血管内皮细胞是血管新生过程的核心参与者,长期处于静息状态。一旦血管内皮细胞受到某些刺激时,如缺氧或炎症等因素,血管生成促进因子和血管生成抑制因子的共同调节失去平衡,各种血管新生的相关因子和通路就会被相继激活,立即切换至活化、高度增殖和迁移的状态,形成血管芽及微血管[19],同时亦激活MMP活性,分泌基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)等因子,减弱周细胞与基底间的作用力,使细胞外基质降解,通过迁移和增殖作用导致内皮出芽,逐渐形成新的血管分支[20]。如果受到长期过度刺激,就会产生病理性的血管新生,引起血管新生疾病的发生。迄今为止,已经发现的血管生成促进因子及血管生成抑制因子见表1[21]。

表1 常见血管生成调控因子汇总

3.3 齐墩果酸抑制血管新生的作用机制

OA具有抑制血管平滑肌细胞增殖的作用,也对血清、瘦蛋白、ox-LDL诱导的血管平滑肌细胞增殖具有抑制作用。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可以促使血管通透性增加和细胞外基质变性,还具有促进血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。OA可以通过作用于VEGF，抑制血管内皮细胞增殖、迁移和分化,从而抑制血管新生[22]。

3.4 齐墩果酸纳米粒子抑制血管新生疾病的研究进展

OA与载体结合能够形成稳定性好、载药量高并具有缓释功能的纳米制剂,用于抑制血管新生疾病。2016年,研究人员利用薄膜分散法制备OA聚合物胶束,并验证其体内外释放效率,体外释药结果表明,齐墩果酸胶束24 h释药仅为游离OA的一半,可以达到缓释目的。体内实验结果证明OA胶束可显著减小肺癌肿瘤体积,抑制肿瘤的侵袭、迁移[23]。2019年,研究人员开发了一种顺铂联合OA的纳米载药系统,强化了化疗的疗效,OA可以改善肝脏肿瘤对顺铂的耐药性同时减轻顺铂的肝毒性,与顺铂一同起到联合抗肿瘤的作用。同年,曹玮玮[24]以脂质体为模板,包载OA,制备了表面结合金纳米花的纳米药物载体,通过光热治疗(PTT)直接杀死肿瘤细胞,并能导致脂质体瓦解,金纳米花脱落,释放包载的药物,使得肿瘤细胞存活率仅有17%。2021年,程佳慧[25]采用高压均质法和研磨法制备OA纳米混悬剂,并灌胃给予大鼠OA原料药和OA纳米混悬剂,比较药动学参数的组间差异,结果表明OA纳米混悬剂可显著提高OA的溶出度和生物利用度。同年,王嘉成[26]通过乳化溶剂挥发法制备了OA载药NPs,构建自组装和共组装纳米药物传输体系,肿瘤抑制率可达82.6%。

4 总结与展望

齐墩果酸作为临床常用的保肝药,主要用于治疗急性黄疸型肝炎和慢性病毒性肝炎。除此之外,齐墩果酸还具有抗肿瘤、护肾、抗炎、降血糖血脂和抗血管新生等药理活性。经过国内外学者的研究证明,齐墩果酸对于肿瘤、糖尿病性视网膜病变、银屑病、类风湿性关节炎等血管新生疾病具有明显治疗效果,近年来齐墩果酸纳米粒子对肿瘤的抑制作用研究日益增多,但在其他血管新生疾病的研究方向却鲜有文献报道。齐墩果酸纳米粒子以其低毒副作用、高疗效的优势成为具有广泛研究前景的抑制血管新生疾病的新型药物,随着纳米材料的不断引入和纳米技术的不断发展,相信齐墩果酸纳米粒子将在治疗血管新生疾病领域中发挥更大的价值。