甲状腺癌发病的危险因素及预防策略研究进展

吴华杰，张 楠，李 磊，乔 涵，李国萍

（云南省肿瘤医院头颈肿瘤外科，云南 昆明 650118）

甲状腺癌（thyroid cancer，TC）是整个内分泌系统最常见的恶性肿瘤，约占内分泌系统恶性肿瘤的95%左右。据病理类型不同，甲状腺癌分为乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、滤泡状癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）、髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）以及未分化癌（Anaplastic thyroid carcinoma），其中以乳头状癌最为多见。近年来，甲状腺癌的发病率在世界范围内均呈逐年上升的趋势。我国国家癌症中心2019年1 月癌症数据显示：甲状腺癌位居女性恶性肿瘤发病率的第4 位，在15～44 岁的女性群体中、甲状腺癌是仅次于乳腺癌的第2 大癌症。在全球范围，甲状腺癌已跃居癌症发病率的第4 位；在韩国，甲状腺癌是女性最高发的恶性肿瘤，严重威胁国民身体健康。甲状腺癌的发病与多种因素有关，本文对目前研究较为确切的危险因素及预防策略进行综述。

1 甲状腺癌发病的危险因素

1.1 甲状腺癌与辐射暴露

目前，儿童及青少年时期电离辐射接触史以及放射性尘埃接触史是唯一被确认的甲状腺癌的致病危险因素。口腔X光检查及计算机断层扫描（CT 扫描）是最常见的医源性辐射，虽然其辐射剂量较低，但多次计算机断层扫描可使甲状腺的累积辐射剂量增加；手机辐射及紫外线辐射也与甲状腺癌的发病有关。Maria Laura Iglesias 等[1]研究显示：颈部放射性暴露剂量大于0.05～0.1 Gy即有可能导致甲状腺癌的发生，放射性暴露的致癌作用可随着年龄的增长逐渐减弱，放射性暴露到发生甲状腺癌的潜伏期约为5a～10 a，放射性暴露可能引起基因突变、基因重排尤其是RET/PTC 重排进而诱发甲状腺癌。Mi Ah Han 等[2]研究发现诊断性头颈部CT 扫描和X 线检查可增加甲状腺癌的发病风险。Jiajun Luo 等[3]调查了美国康乃狄克洲2010 年～2011 年的462 例甲状腺癌患者和496 例健康成人，结果发现：使用手机虽不增加甲状腺癌的患病风险，但长期频繁使用手机（每天使用时间超过2 h，持续15 a 以上）即有可能增加甲状腺微小癌的患病风险；携带易感基因的手机使用者罹患甲状腺癌的风险增加[4]。Sylvie Mesrine 等[5]研究发现色素痣的数量和住宅区的紫外线暴露也可增加甲状腺癌的患病风险，尤其是对碘摄入不足的女性以及有甲状腺功能异常和甲状腺结节/甲状腺肿病史者；但患者罹患甲状腺癌的风险与紫外线暴露的强度无关、而与暴露的日均紫外线水平有关。

1.2 甲状腺癌与代谢综合征

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是一组错综复杂的代谢紊乱征候群，由多种代谢成分异常聚集所致，主要包括肥胖、高血压、高血脂（低密度脂蛋白、胆固醇或甘油三酯偏高）、糖尿病等代谢性疾病。近年来，越来越多的研究发现：代谢综合征与多种肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌以及甲状腺癌的发病密切相关。

1.2.1 甲状腺癌与肥胖国内外多项研究表明：体重指数（BMI）与甲状腺癌的发病明显相关[6-7]，超重及肥胖显著增加甲状腺癌的患病风险。韩国Seung-Kwon Myung 等[8]2003～2008 年随访了3 510 402 例健康成人，平均随访时间7.1 a，随访期间3 308 人罹患甲状腺癌，超重及肥胖者罹患甲状腺癌的风险高于BMI 正常者，BMI 与甲状腺癌的相关性男性比女性明显。Bin Song 等[9]报导，在预测甲状腺癌罹患风险方面，腰围优于BMI，中心性肥胖（腰围男性≥90 cm、女性≥80 cm）者甲状腺癌的患病风险增加。Danuta Gasior-Perczak等[10]研究表明：BMI 偏高会增加甲状腺癌的患病风险，尤其是男性和55 岁以上的人群，但不影响甲状腺癌的恶性程度和TNM 分期，也不影响甲状腺癌的治疗效果和预后。作为甲状腺癌的独立危险因素，肥胖增加甲状腺癌的患病风险与多种因素有关，主要包括：脂肪组织分泌过多的脂肪因子瘦素和抵抗素，两者可分别通过PI3K/AKT 信号通路和MAPK 信号通路促进甲状腺肿瘤细胞的增殖和分化；肥胖可增加肿瘤坏死因子α（TNFα）的表达水平，甲状腺癌细胞长期暴露于TNFα 时易产生免疫耐受进而促进肿瘤进展；肥胖可增加白细胞介素6（IL-6）等炎性细胞因子的表达水平，IL-6 可通过JAK/STAT3 信号通路以及炎症微环境促进甲状腺癌细胞增殖；胰岛素抵抗；促使雌激素水平升高；增加促甲状腺激素（TSH）的水平进而刺激甲状腺肿瘤细胞增殖和分化。

1.2.2 甲状腺癌与高血压、高血脂和糖尿病De-Tao Yin 等[11]研究发现：血压偏高、血糖代谢异常和/或胰岛素抵抗可增加罹患甲状腺癌的风险。高血压是最常见的心血管疾病之一，有研究认为高血压是甲状腺癌的一个危险因素，临床上也发现不少高血压患者罹患甲状腺癌。目前高血压增加甲状腺癌发病率的原因和机制还不明确，尚需进一步的研究来证明两者之间的作用关系。

研究发现：高脂血症可通过促进氧化应激反应、活化核因子κB、增加活性氧族底物一氧化氮从而促进甲状腺癌的发生，且高血脂对甲状腺癌发病率的影响存在性别差异，男性高脂血症患者较女性更易发生甲状腺癌[12]。国内周建华报导[13]：甲状腺癌合并2 型糖尿病的患者，其血清胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的水平均显著高于健康体检者，由此认为高血脂可促进甲状腺癌的发生和发展，但其具体机制尚不完全明确。国外也有研究认为血脂异常包括胆固醇和甘油三酯异常与甲状腺癌的发病无明显相关性[11]。虽然临床上也发现不少甲状腺癌患者合并高脂血症，但血脂代谢异常在甲状腺癌发病中的作用尚需进一步观察和研究。

曾幸等[14]报导，2 型糖尿病患者罹患甲状腺癌的风险明显高于健康体检者，尤其是女性和年龄≥45 岁的患者。方红等[15]随访了1 205 例2 型糖尿病合并恶性肿瘤的患者，发现50.58% 的2型糖尿病患者在被确诊5 a 内又被确诊为恶性肿瘤，其中50%以上为胃癌、乳腺癌和甲状腺癌。2 型糖尿病患者罹患甲状腺癌的风险增加可能与下列因素有关：胰岛素抵抗：胰岛素抵抗多伴有高胰岛素血症，高胰岛素血症导致胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平升高，IGF-1 可通过PI3K/AKT/mTOR 以及Ras/Raf/MAPK 等途径促进甲状腺肿瘤细胞的增殖和分化；高血糖所致的氧化应激损伤、多种炎症因子聚集、肥胖也参与甲状腺癌的发生和发展。

1.3 甲状腺癌与生活方式

国外最近的研究结果表明[7,16]：不吸烟、不饮酒者罹患甲状腺癌的风险高于吸烟和饮酒者，这一发现颠覆了既往的研究报导。韩国学者Ara Cho 等[16]随访了96 855 名健康成人，其中1 250人5 a 后罹患甲状腺癌，在排除体重指数和促甲状腺激素的干扰后，发现吸烟者罹患甲状腺癌的风险更低，既往吸烟者和目前正在吸烟者罹患甲状腺癌的风险比率为0.58，而从不吸烟者罹患甲状腺癌的风险比率为0.93，此差异男性较女性显著；女性吸烟者较不吸烟者罹患甲状腺癌的风险更低，但差异无统计学意义。美国Cari M Kitahara 等[17]随访了384 433 名健康成年男性和361 664 名健康成年女性，随访期间355 名男性和668 名女性患甲状腺癌，吸烟和饮酒者患甲状腺癌风险较低。吸烟和饮酒者甲状腺癌患病风险降低的机制尚不明确。韩国学者Yang Gyeong Yoo 等[18]比较了100 例甲状腺癌患者和115 例健康成人的生活方式，发现缺乏锻炼、工作和生活压力大也可增加甲状腺癌的罹患风险。

1.4 甲状腺癌与微量元素和饮食习惯

1.4.1 甲状腺癌与微量元素虽然微量元素在人体内的含量极少，但其对维持机体内环境的平衡极为重要。国内外研究显示[19-21]：体内血清硒不足、血铜偏高可增加甲状腺癌的患病几率，碘过高或过低均可增加甲状腺肿瘤的患病风险。白超等[19]研究发现甲状腺癌患者体内血清硒的水平明显低于健康体检者。摄入足量硒元素是维持机体甲状腺功能正常的重要前提[22]，硒元素的缺乏将负向调节免疫细胞的激活、分化及增殖，并通过介导免疫炎性反应增加甲状腺癌的罹患风险[23]。甲状腺癌患者体内血清铜的水平明显高于健康人群[19]，但血清铜增加甲状腺癌发病风险的机制尚不明确。碘是合成甲状腺激素的重要元素，流行病学调查表明，过量的碘摄入与甲状腺癌的发病相关。郭振清等[20]研究表明，甲状腺结节的发病与碘的摄入量呈“U”字形关系，碘过高和过低均可增加甲状腺肿瘤的发病风险。此外，长期暴露于铅、汞、锰也会增加罹患甲状腺癌的风险。

1.4.2 甲状腺癌与饮食习惯某些维生素缺乏以及不良饮食习惯可增加罹患甲状腺癌的风险。Junyu Zhao 等[24]对来自PubMed，Cochrane library，Sinomed，CNKI 等数据库的14 项有关维生素D 缺乏与甲状腺癌相关性的研究数据进行了Meta 分析，发现甲状腺癌患者术前血清25-羟维生素D3的水平明显低于健康体检者，认为甲状腺癌的发病与血清25-羟维生素D3及维生素D 缺乏有关。韩国Yang Gyeong Yoo 等[18]研究发现过多食用速食食品（如方便面、加工好的肉制品等）可增加甲状腺癌的患病风险。韩国Su Kyoung Jung 等[25]对甲状腺癌患者、甲状腺良性结节患者以及健康成人的饮食习惯进行了问卷调查，发现多摄入新鲜疏菜和水果如柿子、橘子等可降低甲状腺良性和恶性肿瘤的罹患风险。

1.5 甲状腺癌与激素水平

1.5.1 甲状腺癌与促甲状腺激素血清促甲状腺激素（TSH）由腺垂体分泌，其作用是促进甲状腺分泌甲状腺激素，同时也可促进甲状腺滤泡上皮增生。国外多项研究表明[26-27]：TSH 是甲状腺癌发病的重要刺激因子，TSH 水平增高可促使甲状腺良性肿瘤转变为恶性肿瘤，且会促进颈部淋巴结转移。体重指数偏高者，血清TSH 水平也常常偏高，二者呈正相关。

1.5.2 甲状腺癌与雌激素女性罹患甲状腺癌的比率比男性高3 倍，雌激素在其中扮演了重要角色，长期暴露于雌激素可增加甲状腺癌的罹患风险。一项针对54 776 名年龄40～69 岁之间的日本女性的随访调查表明[28]：初潮年龄早、绝经年龄迟、怀孕及生产次数多可增加甲状腺癌的罹患风险，其原因是此两类人群暴露于雌激素的时间过长。临床上发现不少乳腺癌合并甲状腺癌的患者，其发病原因可能与雌激素水平有关。研究证明雌激素与肥胖和癌症相关，雌激素在芳香酶的作用下转化为雌二醇，肥胖和过量脂肪组织可增强芳香酶的活性、使其转化效率增加、进而导致雌二醇水平升高。雌激素受体有2 种亚型：α 受体和β 受体，α 受体促进癌细胞增殖，β 受体抑制癌细胞增殖并促进其凋亡。研究发现β 受体在正常组织中的阳性率明显高于甲状腺肿瘤组织，而雌激素及α 受体在甲状腺肿瘤中的阳性率明显高于正常甲状腺组织。雌激素是甲状腺癌细胞的有效生长因子，雌激素与α 受体结合后可激活ERK，后者进入细胞核作用于核因子κB，从而促进甲状腺癌的发生和发展。此外，雌激素还可刺激甲状腺癌细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF），后者可促进肿瘤新生血管形成进而引起肿瘤转移。

1.6 甲状腺癌与甲状腺炎

甲状腺癌与甲状腺炎具有相关性。David Jackson 等[29]等研究发现：患慢性淋巴细胞性甲状腺炎的患者，其罹患偶发性甲状腺乳头状癌的风险是未罹患慢性淋巴细胞性甲状腺炎患者的1.5 倍；但合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎的甲状腺癌患者，其治疗效果优于未合并甲状腺炎者[30]。Graves 病（突眼性甲状腺肿/原发性甲状腺功能亢进症，GD）患者中甲状腺癌的发生率约为0.15%～15%，合并GD 的甲状腺结节患者罹患甲状腺癌的风险增加[31]。

1.7 甲状腺癌与遗传因素

现已证明：甲状腺癌家族史、多发性内分泌腺瘤病2 型（MEN2 型）家族史、家族性多发性息肉病、某些甲状腺癌综合征（如Cowden 综合征、Carney 综合征、Werner 综合征、Gardner 综合征等）家族史是甲状腺癌的发病危险因素。RET、BRAFV600E、CRY2、CLOCK 基因是甲状腺癌的易感基因；RET、BRAFV600E基因突变和RET/PTC 染色体重排与甲状腺癌的发生和发展密切相关[32]。

1.8 甲状腺癌与环境因素

Mi Ah Han 等[33]分析总结了15 项有关环境污染与甲状腺癌发病率的研究结果，发现长期暴露于有机污染物以及农业用的农药、杀虫剂、除草剂等可明显增加罹患甲状腺癌的风险。环境中的有机污染物如多环芳烃类物质、黄曲霉毒素、塑料、洗涤剂、食品添加剂等可通过空气、水、食物以及皮肤接触等进入人体，产生致畸、致突变、致癌作用。

2 甲状腺癌的预防策略

2.1 防辐射

儿童及青少年应尽量避免接触电离辐射和放射性尘埃，如非必要也尽量不行或少行CT 和X线检查。对特殊从业者（如放射科医生、放射性核素接触者）及需接受CT、X 线检查者需进行防辐射宣教，指导其正确使用防辐射装置如铅帽、眼镜、护颈、防护服等，以有效减少辐射剂量。减少手机的使用时间，减少紫外线暴露的时间和频率可降低甲状腺癌的发病风险。临床发现部分鼻咽癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤患者在行放射线治疗数年后出现甲状腺癌，故对上述患者，在放射治疗过程中应尽量优化放射野、保护甲状腺。

2.2 控制体重，控制高血压、糖尿病和高血脂

控制体重是最经济可行的降低癌症发病率的方法，将体重控制于正常范围可明显降低罹患甲状腺癌的几率。积极控制高血压、糖尿病、高血脂，将血压、血糖和血脂维持在正常或接近正常的范围，对预防甲状腺癌的发生有积极作用。

2.3 合理运动和健康饮食

合理运动和健康饮食既可以减轻体重、又可以提高机体的抵抗力，从而减少各种慢性病如高血压、糖尿病、高血脂和恶性肿瘤的发生概率。研究发现，长期体育活动达到活跃水平[以国际通用的身体活动量衡量指标来衡量，活动量达5.5 梅脱（MET）/h/w 以上]的妇女患甲状腺癌的风险比非运动活跃妇女低23%。健康饮食包括多进食新鲜蔬菜和水果，多进食含硒、含维生素D 丰富的食物，少进食含铜、铅、锰的食物，适量摄取含碘的食物（世界卫生组织推荐成人每日碘摄入量 为150～300 µg，即每 人每 日摄入食 盐6～12 g），少食用速食食品。橄榄果实、柿子、橘子对减少甲状腺癌发病风险有一定作用，十字花科蔬菜（如椰菜、青花菜等）可抑制雌激素对甲状腺肿瘤细胞增殖和转移的促进作用、故可多食用此类蔬菜来预防甲状腺癌的发生。

2.4 保持良好心理状态

研究发现，C型性格的人（表现为情绪表达异常和情绪调节异常，如自卑、压抑、抑郁、退缩等）更容易患恶性肿瘤。在机体免疫力正常的情况下，大约有10%的早期恶性肿瘤会被机体的免疫细胞消灭且很少复发；有多种方式可使早期恶性肿瘤自然消失，增加机体的免疫力、保持心态良好、合理恰当地宣泄和调节不良情绪就是其中之一。

2.5 对高危人群加强监测

对有颈部放射性暴露史者需加强监测，对肥胖、糖尿病、高血压、高血脂、甲状腺炎、甲状腺功能紊乱患者以及有甲状腺癌家族史、MEN2型家族史、家族性多发性息肉病史、某些甲状腺癌综合征家族史的人群也需加强监测，定期体检并行甲状腺B 超检查、必要时行基因检测，早期发现、早期诊断、早期治疗，对防治甲状腺癌起关键作用。

3 小结

甲状腺癌的发生涉及多种因素和多个环节，到目前为止，尚没有能够完全防止甲状腺癌发生的有效措施。世界卫生组织提出的“合理膳食、适量运动、心理平衡”是一级预防的基本原则，戒烟限酒虽不能降低甲状腺癌的发病率、但可降低其余肿瘤的发病风险。避免放射性暴露、加强锻炼、健康饮食、保持良好情绪和心理状态、控制体重、控制高血压、糖尿病等能够降低恶性肿瘤的发病率、预防甲状腺癌的发生；改善环境，减少有机污染物对食物、空气和水源的污染对预防甲状腺癌的发生也有积极作用。随着现代分子生物学水平的发展及基因检测技术的提高，我们对甲状腺癌的致病基因已有了充分研究，对甲状腺癌相关突变基因进行早期干预和早期筛查、或有助于甲状腺癌的预防和治疗。