人体离心机对神经系统退行性疾病的防治作用及相关机制研究进展

张 翔，赵新春，石 菲，张 舒

(1武警第一机动总队直升机支队乌鲁木齐场站卫生队，新疆 乌鲁木齐 830017； 2空军军医大学西京医院急诊科， 3空军军医大学航空航天医学系，国家教育部航空航天医学重点实验室，陕西 西安 710032)

越来越多的证据显示，航天员在太空失重状态下发生的一系列生理性改变与地球上老龄人口的衰老相关性表现颇为相似，比如骨质丢失、肌肉萎缩、心血管功能失调、睡眠节律紊乱、免疫功能下降、学习记忆及认知功能改变等[1]。另外，一些与衰老有关的病理现象，如胰岛素抵抗、轻度甲状腺功能减退、应激激素增加(主要是儿茶酚胺)、能量摄取合成代谢受损、线粒体功能改变等，在长期卧床的老人和执行中长期航天飞行任务的航天员中都可以见到[2]。还有报道指出，失重暴露会促进皮肤萎缩[3]、免疫功能缺陷[4]、心血管功能障碍[5]，甚至包括神经退行性变[6-7]在内的多种临床疾病的发生发展。这些研究结果均说明，失重可导致或加速人体器官的病理性老化。人体离心机是航空航天医学领域在地面产生超重的主要手段，被广泛应用于飞行员、航天员的生理选拔与训练。在物理学上，超重与失重作用相反、效应相抵，利用离心机产生的超重被认为是对抗失重不良影响的一项有效措施[8-9]。伴随科学技术的进步，人体离心机已发展成设计先进的精密机械仪器，在生物医学领域表现出更多应用潜能，尤其是对骨质疏松、肌肉萎缩等退行性病变，离心机治疗效果明显。因此，有研究人员提出人体离心机可应用于治疗和预防衰老相关性疾病，这对临床上与衰老关联密切但始终缺乏有效治疗办法的神经退行性疾病可能具有重要意义。本文结合国内外相关文献，分析探讨对于失重和正常重力环境下的中枢神经系统(central nervous system，CNS)退行性疾病，利用人体离心机治疗的潜在应用价值，以及发挥防治作用的可能机制，为后续开展深入研究提供理论依据和参考借鉴。

1 人体离心机治疗的发展历史

人体离心机在医疗领域的应用具有相当长的历史。最初，查尔斯·达尔文的祖父伊拉斯谟斯·达尔文提出设计一种“旋转沙发椅”，用离心旋转的方式治疗偏头痛。到了19世纪的欧洲，当时治疗精神疾病的药物尚未问世，虽然缺乏严谨的科学依据，但人们已经开始尝试用离心装置治疗精神疾病，甚至还将“旋转疗法”与其他一些治疗方式联合使用，比如水疗、高胰岛素治疗、电休克疗法、额叶切除术等[10-11]。“旋转疗法”最早的设计是将一只悬空的座椅用一根从地板通向天花板的铁杆予以固定，座椅上方的铁杆有一段弯曲，弯曲部位安装一只横臂，可水平推拉横臂带动座椅发生旋转。有医生根据此设计发明了一种椅子用于治疗精神病患者，称为“考克斯椅”[12]，临床实践证明这种方法能够帮助患者恢复至平静状态。虽然这些治疗方式在今天看来其医学意义需要重新考量，但它们的价值在于首次记录并描述了重力加速度改变确实可诱发多种生物学效应。

伴随科学技术的进步，人体离心机已逐渐发展成精密医疗设备。从20世纪初开始，奥地利耳科学家罗伯特·巴拉尼率先将人体离心机应用于飞行员前庭功能评价[13]，他设计了一种电动转椅(又称“巴拉尔椅”)专门用于飞行学员的航空生理训练。训练者用眼罩蒙住双眼坐于椅上，座椅绕纵轴旋转，期间保持头部直立或向前或向一侧倾斜，与此同时训练者需要完成一些指令任务，譬如：在蒙眼状态下确定旋转方向，快速变换头部位置，转椅停止后取下眼罩指向静止物体等。利用“巴拉尔椅”开展实验研究，首次揭示了飞行中空间定向障碍对人体的影响[14]，证实一旦发生空间定向障碍，前庭系统的知觉判断并不可靠，为确保飞行安全，飞行员必须依靠并坚信飞机仪表进行空中导航。目前，人体离心机已成为空间探索的标准化设备，也是各国飞行员开展航空生理训练的军事基础设施。许多技术先进的人体离心机(如俄罗斯加加林训练中心的TsF-18离心机、美国Ames研究中心的20 G离心机)在实施超重训练的同时，能检测和记录人体多种生理数据，为后续开展科学研究提供帮助。在人体离心机应用过程中也反映出超重训练可能导致的一些副作用，包括脑灌注不足、一过性意识丧失、昼夜节律紊乱等[15-17]。

2 人体离心机对太空失重引发的神经退行性疾病的防护作用

关于失重的生物学效应，大多数研究都集中在对骨骼、肌肉、心血管系统的影响方面，而对神经系统的关注度相对较低。不过，近来有证据显示太空失重可能引发CNS退行性变。鼠尾悬吊地面模拟失重研究发现，尾吊无论是7 d还是21 d，小鼠脑组织海马区蛋白与正常重力对照组相比均出现大量丢失，特别是像tubulin这样的结构性蛋白以及与代谢相关的蛋白。而以β-突触核蛋白、泛素羧基末端水解酶L1为代表的对神经退行性变具有保护作用的基因产物的表达也明显减少[18-19]。另有研究显示，长期模拟失重和暴露，致使小鼠活动行为减少、探索/冒险行为能力改变、血脑屏障完整性降低[20]。如果想进一步明确失重是否会引发神经退行性疾病或加重其进程，还需对太空中长期停留的航天员进行随访调查，以获取人体真实数据的支持。但考虑到商用太空飞行和未来长期载人航天的任务需求，预先针对失重所引发的神经退行性疾病建立适合的防护策略也很有必要。

人体离心机可通过离心旋转产生超重作用，间断性离心机锻炼能有效对抗失重对人体构成的不良影响，比如改变体液分布、改善心脑血管功能、提高免疫力等。因此，对于失重所引发的神经退行性疾病，研究人员推测离心机治疗同样可以发挥一定的防护作用。另外，有研究证实糖代谢紊乱及其所致的能量缺乏是诱发神经退行性疾病的一个重要原因[21]，动物和临床前实验发现给予抗2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)药物可明显改善神经退行性变的病理表现[22]。鉴于两者关联密切，研究者提出使用改善高血糖症和胰岛素抵抗的药物有望成为防治神经退行性疾病的新策略。目前，各国对其航天员均进行了全面筛查，以判断是否存在罹患T2DM的风险，未来还准备将人体离心机治疗与抗T2DM药物联合应用，为防治失重引发的神经退行性疾病提供新思路。不过，人体离心机治疗具体怎样实施，治疗效果是否能达到预期，离心机与药物联用是否能获得更大协同效益，以及在用药选择方面，均需要开展更多实验进行验证和探讨。

3 人体离心机对正常重力下的神经退行性疾病的治疗作用

航天员受太空失重影响导致骨骼肌肉系统发生退化，返回地球后会有肌无力和骨骼脆弱的表现。长期卧床的老年人被迫处于卧位，运动减少，加上没有轴向负荷，他们也无法感受到重力对骨骼系统的有益影响，这一点与航天员颇为相似。因此，老年医学与航天医学这两个看似不同的领域，可能存在相互联系，实际调查也发现长期卧床和运动减少会增加老年人罹患阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)的风险。鉴于失重对老化相关疾病的负面影响，研究人员推测离心超重作为失重的有效对抗措施可能对临床上的衰老相关性疾病也具有防护作用。研究发现在超重环境下机体能量消耗增加，代谢率上调，这与运动锻炼的有益效果相类似。因此，“超重疗法”也被视作一种抗糖尿病策略，前面已经提到使用抗糖尿病的药物有助于防治神经退行性疾病，那么“超重疗法”也应该对与T2DM相关的CNS疾病(包括神经退行性疾病、脑缺血、抑郁等)具有防治作用[23-24]。事实上，已有研究显示肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者对抛物线飞行过程中的失重和超重耐受良好，患者脉搏、血压、通气功能均未出现明显波动[25]，这间接提示了“超重疗法”可适用于治疗多种类型的神经退行性疾病。近期还有报道指出反重力训练有助于改善帕金森病患者在动态平衡相关任务中的表现[26]。在精神疾病治疗方面，超重治疗的效果取决于精神分裂症的种类和亚型，以及是否伴发T2DM。早前用传统人体离心机治疗精神疾病，曾一度被认为对患者来说是一种折磨，但实践证明离心超重治疗可能确实有效。总的来说，离心机治疗不仅有助于防治神经退行性疾病，对脑血管病、精神障碍等其他CNS疾病也有改善作用。

不过需要注意的是，超重治疗也存在一定的副作用，慢性离心暴露有可能扰乱人体昼夜节律。临床上患神经退行性疾病的老年人往往同时伴发自主神经功能紊乱，对他们实施离心机治疗需要选择较低的加速度G值，把握合适的治疗周期和时间。还应考虑为患者设计一种类似飞行员穿着的抗荷服，以对抗加速度引起的血液向下肢和腹部淤积[27]。目前，现代人体离心机已发展成兼具多模式生理信号监测与采集功能的精密机械仪器，越来越多的研究团队开始利用人体离心机在地面开展超重生物学效应研究，对离心超重可能发挥的疾病防治作用及其相关机制也有了更深入的了解和认识。

4 人体离心机治疗对CNS退行性疾病发挥防护作用的机制

普遍的观点认为人体离心机治疗对CNS疾病发挥防护作用可能涉及多重机制：在细胞层面，离心导致的超重应激可通过刺激伴侣蛋白表达、促发预处理和营养效应、增加突触可塑性等，影响细胞的增殖与分化，对神经退行性变起防护作用；在组织层面，离心超重可以抑制失重或疾病状态(如精神分裂症)下的海马神经变性；在疾病系统层面，离心超重还具有抗糖尿病作用，可抑制与T2DM相关的CNS疾病(如神经退行性疾病、脑血管病变、精神疾病等)。

4.1 影响伴侣蛋白表达

卧床的老年人和航天员受失重影响容易发生肌肉萎缩，主要是由于重力信号减弱，人体感知重力的抗重力肌(包括竖脊肌、臀大肌、腘绳肌、腓肠肌、比目鱼肌等)废用。研究发现，肌肉骨骼中对胶原蛋白功能维持至关重要的伴侣蛋白，如αB-晶体蛋白、热休克蛋白-47，在失重状态下表达明显降低[28]。离心机锻炼可对抗失重导致的肌肉骨骼系统退化，其机制与超重应激使分子伴侣蛋白的表达得以恢复有关。目前，伴侣蛋白表达异常已被证实在多种神经退行性疾病的发生发展中扮演重要角色，因此，研究人员推测离心机治疗可通过调控伴侣蛋白信号途径，发挥神经保护作用[29]。

4.2 预处理效应

离心超重可以刺激神经保护机制，改善AD的预后。研究发现用离心超重对大鼠进行脑缺血预处理，能较好地保护大脑完整性并防止出现局灶性神经损伤，具体机制与海马热休克蛋白-70表达升高有关[29]。考虑到神经退行性疾病与脑缺血性疾病在病理上有重叠(均有蛋白沉积)，所以，离心机预处理对脑缺血性疾病具有保护作用这一发现可以扩展到AD及相关疾病。从理论上讲，是将离心导致的重力应激视作一种“毒物兴奋效应”，这种兴奋效应是指低剂量毒物可通过微干扰机体内稳态来中和内源性及外源性刺激，增强机体适应性，从而提高生存率[30]。另外，在过敏性哮喘和鼻炎的小鼠模型中也发现了慢性超重刺激的类似兴奋效应[31]，而且5 G离心超重连续暴露30 d，可通过上调细胞外超氧化物歧化酶的表达增强地塞米松对过敏性哮喘和鼻炎的治疗效果[32]。这说明除了神经系统疾病，离心超重预处理对其他种类的临床疾病可能也有治疗作用。

4.3 神经营养效应

有研究显示离心导致的重力应激还具有神经营养作用，这也有助于对抗神经退行性变。GENCHI等[33]向PC12神经元样细胞施加离心超重刺激，高G作用后PC12细胞分化和轴突形成显著增强，特别是轴突长度明显增加，说明离心超重可能诱导更快、更高的神经元分化。另外，VERSARI等[34]报道了离心超重可以促进脂肪干细胞的增殖与分化，这一发现对于将多潜能干细胞应用于神经退行性疾病治疗很有借鉴意义。细胞水平的研究结果均提示离心超重的营养效应可能是一种具有治疗应用价值的普遍现象。但体内研究的情况较为复杂，例如小鼠2 G离心超重暴露3 d后，其T细胞分化和胸腺上皮细胞的生长受到抑制[35]。因此，离心超重对在体神经细胞生长分化的影响还有待进一步探究。

4.4 增强突触可塑性

神经元的突触可塑性与学习记忆关系极为密切。突触功能障碍和突触可塑性降低是神经退行性疾病的主要病理特征，发生机制部分归因于淀粉样蛋白(如β淀粉样蛋白、α-突触核蛋白)在突触前聚集所产生的神经毒性作用[36]。DEL SIGNORE等[37]通过基因芯片分析发现，超重作用后小鼠脑组织海马区有6个直接或间接与突触传递、突触可塑性相关的基因(proSAAS、神经母细胞瘤ras癌基因、与胸腺素β10中度相似的ESTs、syndet、抑制素βE、Ngfi-A结合蛋白2)表达显著上调。还有研究团队将大鼠在2 G离心超重状态下连续暴露14 d，大鼠海马CA1区胰岛素样生长因子结合蛋白2的基因表达明显上调[38]，胰岛素样生长因子系统已被证实在神经营养和可塑性调控中起重要作用。这些结果说明，离心超重可以通过调节基因表达从结构和功能两个层面增强神经元的突触可塑性。

4.5 影响海马功能

脑组织海马区被认为是失重作用的主要效应区。小鼠后肢悬吊模拟失重暴露后，脑组织海马区β-突触核蛋白、羧基末端泛素水解酶L1的表达明显降低[6]，脑组织出现蛋白质聚集、线粒体功能紊乱等神经退行性变的病理表现。离心超重可使海马区这些下调蛋白的表达恢复，从而对神经退行性疾病发挥防护作用。另外，精神疾病患者也常伴有海马功能异常[39]，在精神分裂症小鼠模型中观察到海马齿状回有不成熟表型，研究人员推测并验证了离心超重对纠正和改善这种不成熟表型有积极作用。PULGA等[40]还观察到小鼠3 G离心超重暴露21 d后，血浆皮质酮水平增加，海马转录组也发生改变，虽然神经发生和血管生成功能受到损害，但对抗缺氧的神经保护作用显著提升，蛋白折叠调节因子、NMDA依赖信号的表达均明显增强。

5 结语

综上所述，长期以来我们所熟悉的医学、生物学理论体系都是建立在将重力视作一个常量的基础之上。近年来空间生命科学技术快速发展，航天医学领域的新成果、新观点不断涌现，越来越多的研究证实航天医学与老年病学之间存在交叉互补关系，研究人员也逐渐认识到如果将重力考虑成影响人类慢性疾病进程的关键生物医学变量，则有可能给老化相关性疾病的诊疗和预防带来意想不到的突破[41]。目前，普遍的观点认为失重暴露可刺激多种衰老相关性疾病的发生与发展，离心超重作为失重的有效对抗措施有望成为防治此类疾病的新策略，特别是对神经退行性疾病和其他缺乏有效治疗办法的CNS疾病，离心超重治疗值得尝试。再进一步，如果将认识维度从专业交叉提高到学科交叉，上述研究结论也提示我们生物物理学领域的理论、方法或手段，可能对CNS退行性疾病的预防、治疗以及发病机制的阐明等具有重要意义。不过需要指出的是，虽然研究资料已证实离心机在CNS疾病防治中具有很大的应用潜能，但目前所掌握的证据大多是间接性的，离心超重发挥作用的具体机制尚不十分清楚，而且在实际应用中还可能存在物理应激的影响，所以距离将其真正应用于临床实践还有很长的路要走，也仍需要利用CNS疾病的临床前动物模型开展更多实验进行探究。