2021年非小细胞肺癌内科领域重要进展

蒋玮 张力

在过去的2021年，肺癌领域又取得了许多重大突破，靶向治疗和免疫治疗在晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中继续推陈出新或进行不同联合治疗模式的探索，展现出振奋人心的疗效。与此同时，在围手术期领域，靶向治疗和免疫治疗向更早期推进，从而改写了目前的治疗格局。本文就2021年肺癌领域的重要进展进行综述。

1 NSCLC围手术期治疗进展

1.1 术后辅助治疗

2004年在《新英格兰医学杂志》上发表的经典IALT研究（International Adjuvant Lung Cancer Trail）［1］结果显示含顺铂方案辅助化疗可使NSCLC患者5年生存率提高4.1%。而且自此之后的十余年都没有新的研究证据能成功挑战和改变该治疗标准。随着ADJUVANT、EVAN、ADAURA、EVIDENCE等研究结果陆续公布，靶向治疗向更早期的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变阳性肺癌前移，给术后患者提供了新的治疗选择。

然而，非EGFR敏感突变的可手术根治肺癌患者，术后并没有靶向治疗机会，如何进一步改善这部分人群的预后也成为免疫治疗时代亟需探索的问题。免疫治疗给晚期肺癌患者带来了令人惊叹的生存获益，其在早期患者中是否具有相同的疗效非常值得期待。随着2021年3月21日罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司宣布IMpower010研究［2］在期中分析达到主要研究终点，免疫治疗开始进入早期肺癌治疗领域。这项免疫术后辅助Ⅲ期临床研究入组了肿瘤完全切除的ⅠB期（≥4 cm）至ⅢA期NSCLC患者，在完成1～4个周期含铂方案辅助化疗后，按1∶1随机分别接受PD-L1单抗阿替利珠单抗辅助治疗（1 200 mg/d，21 d为1个周期，共16个周期或1年）或最佳支持治疗；主要研究终点为研究者评估的无病生存期（diseasefree survival，DFS），并按照PD-L1 TC≥1%（SP263）的Ⅱ～ⅢA期人群、所有Ⅱ～ⅢA期人群及意向性治疗人群进行分级检验。期中分析结果显示，阿替利珠单抗较最佳支持治疗可显著延长PD-L1 TC≥1%的Ⅱ～ⅢA期NSCLC 患者的 DFS（HR=0.66，95%CI：0.50～0.88，P=0.0039），达到了主要研究终点。基于这一研究结果，2021年10月15日，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）迅速批准阿替利珠单抗用于PD-L1≥1%的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者接受手术和含铂化疗后的辅助治疗适应证。总之，免疫治疗进入术后辅助治疗是早期肺癌治疗历史上的一个新突破，也为早期NSCLC患者提供了一个更积极的选择。

1.2 术前新辅助治疗

术前能否联合免疫治疗进行新辅助治疗也非常值得关注。2020年《科学》杂志阐述了免疫新辅助治疗的两种可能机制［3］：一是在术前原发肿瘤存在的情况下，可以产生更多内生肿瘤抗原，新生抗原可以刺激更多肿瘤特异性T细胞的“原位”扩增；二是在PD-1/L1单抗作用下，肿瘤局部引流淋巴结中的树突状细胞向T细胞的抗原递呈作用加强，从而刺激更多肿瘤特异性T细胞产生。通过以上两种作用机制，术前新辅助免疫治疗可进一步改善早期肺癌患者的预后。

PD-1单抗纳武利尤单抗在新辅助治疗领域进行了积极的布局，为免疫治疗在新辅助治疗提供了证据支持。在2021年的世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）上公布了一项评价纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗ⅢA期可切除NSCLC的Ⅱ期临床研究［4］（NADIM研究）的3年随访结果，研究结果显示了令人惊喜的疗效。该研究结果显示，36个月和42个月的PFS率均为69.6%，36个月和42个月的OS率分别为91.0%和87.3%。纳武利尤单抗在新辅助治疗中的作用在扩大人群的Ⅲ期临床研究CheckMate 816研究中也得到进一步证实。CheckMate 816研究［5］是一项随机、开放、多中心临床研究，入组的患者扩大到ⅠB期（≥4 cm）至ⅢA期可切除的EGFR和ALK敏感驱动基因阴性NSCLC，按1∶1随机分别接受3个周期的纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗或3个周期的单纯化疗。主要研究终点是完全病理缓解（pathological complete response，pCR）和无事件生存（event-free survival，EFS）。2021美国癌症研究协会年会（American Association for Cancer Research，AACR）和美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上报告了这项令人瞩目的研究的主要研究结果：在意向性治疗人群中，纳武利尤单抗联合化疗的pCR率为24%，显著高于化疗组的2.2%（OR=13.94，99%CI：3.49～55.75，P＜0.0001）；在关键的亚组中（ⅠB～Ⅱ期/ⅢA期、鳞癌/非鳞癌、PD-L1表达水平＜1%/≥1%、肿瘤突变负荷＜12.3 mut/Mb或≥12.3 mut/Mb），纳武利尤单抗联合化疗显示了一致的pCR率的显著提高。次要研究终点主要病理缓解率（残留存活肿瘤细胞≤10%）为36.9%，也显著高于化疗组的8.9%（OR=5.70，95%CI：3.16～10.26）。以上的初步研究结果令人鼓舞，期待该研究经过长期随访后的生存数据。

上述两项围术期研究结果展现了新辅助免疫治疗在早期肺癌非常惊艳的数据，具有里程碑式的意义，重塑了敏感驱动基因阴性早期肺癌的治疗格局。但是也还有许多问题需要进一步探索，如新辅助治疗术后是否需要辅助免疫治疗、辅助化疗，新辅助治疗周期，联合化疗方案的选择，寻找预测疗效生物标志物等。目前，正在入组中的CheckMate 77T和KEYNOTE-671研究未来或许可以回答能否采用术前免疫新辅助治疗加术后免疫治疗辅助模式。PD-L1虽然是目前晚期肺癌免疫治疗证据最充分的生物标志物，但是其他标志物如循环肿瘤细胞DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）的预测价值在上述研究中也有所体现。在CheckMate 816研究中，无论PD-L1表达水平如何，患者均能从免疫治疗联合化疗中获得pCR改善，但获益最明显的仍然是高表达人群。这一结果也从另一方面反映了PD-L1并不能很好地区分出免疫治疗不获益的人群。在该研究中，探索性研究终点为ctDNA清除率，结果显示纳武利尤单抗联合化疗组的ctDNA清除率高于化疗组（56%vs 34%）。一般而言ctDNA清除也意味着免疫联合治疗更高的pCR率，而该研究也显示在ctDNA清除组，免疫治疗联合化疗组的pCR率高于化疗组（46%vs 14%）；而未达到ctDNA清除组，免疫治疗联合化疗组的pCR率与化疗组基本相当（0 vs 3%）。但是，ctDNA清除率只能在第3个周期治疗后进行评估，具有滞后性。因此，更适合的免疫治疗新辅助疗效预测标志物或多种标志物联合的预测模型仍然有待进一步探索。

靶向治疗也开始在肺癌围手术期领域进行探索。其中第三代EGFR-TKI奥希替尼虽然基于ADUARA研究［6］中出色的数据获批辅助治疗适应证，但是在2021年WCLC上公布的新辅助治疗的研究［7］尝试却铩羽而归。该研究结果显示，对于EGFR突变患者，奥希替尼新辅助治疗1～2个月后的手术主要病理缓解率仅为15%。该研究失败的原因仍然值得思考，究竟是研究终点的选择，还是新辅助治疗时长的问题，或是需要联合治疗等，仍然值得进一步探索。

2 局部晚期NSCLC治疗进展

Ⅲ期肺癌患者预后较差，5年生存率不足40%，其中ⅢA期为36%，ⅢB期为26%，ⅢC期仅为13%［8-9］。PACIFIC研究［10］确立了局部晚期NSCLC新的治疗模式，2021年的ASCO年会公布了该研究的5年随访数据：同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗与安慰剂对比，无论是中位总生存期（overall survival，OS）（47.5个月vs 29.1个月，HR=0.72）还是中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）（16.9个月 vs 5.6个月，HR=0.55）均显著延长，5年OS率分别为42.9%和33.4%，5年PFS率分别为33.1%和19.0%。PACIFIC研究长期随访数据的公布进一步巩固了不可手术的局部晚期NSCLC同步放化疗后使用度伐利尤单抗维持作为标准治疗的地位。

舒格利单抗的GEMSTONE-301研究［11］则为确定免疫治疗在不可手术的局部晚期NSCLC巩固治疗中的作用提供更多数据支持。该研究达到了主要研究终点，同步或序贯放化疗后舒格利单抗巩固治疗与安慰剂组比较，中位PFS显著延长（9.0个月vs 5.8个月，HR=0.64），12个月的PFS率分别为45.4%和25.6%，18个月的PFS率分别为38.8%和23.3%。免疫治疗进入局部晚期NSCLC放化疗后的维持治疗也值得思考，对于这些患者免疫治疗能否更早介入，如与放疗联合等。Ⅱ期KEYNOTE-799研究［12］初步显示了PD-1单抗帕博利珠单抗与同步放化疗联合治疗不可切除ⅢA～ⅢC期NSCLC的疗效和安全性，队列1（鳞癌/非鳞癌队列接受紫杉醇+卡铂同步帕博利珠单抗及标准放疗）客观缓解率（objective response rate，ORR）为70.5%，队列2（非鳞癌队列，培美曲塞+顺铂联合帕博利珠单抗及放疗）ORR为70.6%。队列1和队列2中≥3级不良反应发生率分别为64.3%和50.0%，最常见的≥3级不良事件（adverse event，AE）均为肺炎，发生率分别为16.1%和9.8%。PACIFIC2研究是在不可手术的Ⅲ期NSCLC患者中开展度伐利尤单抗联合同步放化疗，研究结果为这一治疗模式提供更有力的证据支持。

3 晚期NSCLC治疗进展

3.1 靶向治疗

随着越来越多肺癌驱动基因的发现和相应靶向治疗药物的研发成功并广泛应用于临床，敏感驱动基因阳性的肺癌患者预后有了大幅改善。但是还有很多驱动基因一直以来缺少有效的针对性靶向治疗药物，且化疗疗效有限，因此整体预后不佳，如EGFR外显子20插入突变（EGFR exon 20ins）、KRAS突变等。2021年有3种药物获得FDA批准，且主要用于治疗这些既往无药可用的靶点，给这些患者带来新的治疗希望。

3.1.1 EGFR exon 20ins EGFR exon 20ins在NSCLC患者中发生率仅为1.8%，占EGFR突变的4%～12%。由于空间位阻效应的存在，EGFR exon 20ins对已经上市的EGFR-TKI治疗并不敏感，既往无有效的靶向药物，但目前出现了多个针对EGFR exon 20ins的靶向药物。2021年5月21日，FDA基于Ⅰ期CHRYSALIS研究［13］数据加速批准杨森公司研发的EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab（JNJ-372）用于含铂化疗进展后的EGFR exon 20ins转移性NSCLC的适应证，这也是全球首个获批的针对该突变类型的靶向药物。CHRYSALIS研究结果显示，Amivantamab后线治疗EGFR exon 20ins患者的ORR为40%，中位PFS为8.3个月，中位OS长达22.8个月。同年获批的还有武田制药研发的Mobocertinib（TAK-788）。基于Study 101队列联合全球性EXCLAIM延展队列的疗效数据［14］，FDA加速批准Mobocertinib上市。该联合分析研究纳入114例铂类化疗经治患者组成PPP队列，ORR为28%，中位PFS为7.3个月，中位OS为24个月。另外2种新型靶向药物DZ9008和CLN-081公布的研究结果也显示对EGFR exon 20ins具有一定疗效。总体而言，虽然目前已有多个靶向药物显示对EGFR exon 20ins具有一定疗效，但是有效率仍在30%～40%，仍未达到EGFR敏感突变患者的有效率水平。未来能否联合化疗或联合不同机制的靶向药物是值得探索的方向，但无论如何，这些新型靶向药物的获批上市给需求长期未得到满足的EGFR exon 20ins患者带来了新的治疗选择。

3.1.2 KRAS G12C突变 KRAS突变是NSCLC中最常见的驱动突变，其中KRAS G12C是NSCLC最常见的KRAS突变类型，约13%的非鳞状NSCLC患者携带KRAS G12C突变。虽然KRAS是最早被发现的致癌基因之一，但是由于KRAS蛋白结构的特殊性，尽管经过长时间的探索也仍难以成药。Sotorasib（AMG 510）是最早研发成功的针对KRAS G12C突变的靶向药物之一。基于Ⅱ期 CodeBreaK 100研究［15］中NSCLC队列的阳性结果，2021年5月28日FDA批准Sotorasib用于既往至少接受过1次系统性治疗的KRAS G12C突变的NSCLC患者。CodeBreaK 100研究结果显示，Sotorasib在NSCLC队列中的ORR为37.1%，中位缓解持续时间（duration of response，DoR）为11.1个月，疾病控制率（disease control rate，DCR）为80.6%。此外，在2021年ASCO年会上报告该研究的中位OS达到12.5个月，在不同预先设定的亚组中显示出较好的疗效。

3.1.3 RET融合 2021年3月24日，普拉替尼正式获国家药品监督管理局批准用于既往曾接受含铂化疗的RET融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，成为中国首个获批的RET抑制剂。ARROW研究是普拉替尼治疗RET融合阳性晚期NSCLC患者的全球性Ⅰ/Ⅱ期临床研究。2021年WCLC公布了中国队列数据［16］，结果显示，既往曾接受化疗的患者ORR为66.7%，既往未接受治疗的患者ORR达到80%。WCLC同时公布了另一个RET抑制剂Selpercatinib治疗晚期RET融合阳性NSCLC中国患者的Ⅱ期研究数据［17］，结果显示，经独立评审委员会评估的ORR为69.2%，初治患者ORR为87.5%，之前曾接受治疗患者的ORR为61.1%。以上新的RET抑制剂均在国内外临床研究中显示出了出色的疗效，为RET突变人群提供了新的治疗选择，但是耐药问题仍然不可避免，探索其耐药机制并研发新的治疗策略和药物势在必行。

3.1.4 MET14号外显子跳跃突变 MET是NSCLC治疗中罕见又重要的靶点，越来越多的MET抑制剂在MET14号外显子跳跃突变患者中显示了良好的抗肿瘤活性。2021年ASCO年会更新的GEOMETRY mono-1研究［18］结果显示，在MET14号外显子跳跃突变NSCLC队列中，Capmatinib一线治疗的ORR为67.9%，中位DoR为11.14个月，中位PFS为12.4个月，中位OS为20.8个月；Capmatinib二线治疗的ORR为40.6%，中位DoR为9.7个月，中位PFS为5.4个月，中位OS达13.6个月。2021年WCLC公布了Amivantamab的CHRYSALIS研究在MET14号外显子跳跃突变NSCLC队列的结果［19］，作为EGFR/MET双特异性抗体，Amivantamab治疗的ORR高达64%，中位治疗持续时间为6.5个月，中位DoR尚未达到。同时，大会还报道了另一种MET抑制剂Tepotinib的VISION研究数据更新［20］：Tepotinib治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC的ORR为49.1%，中位DoR为11.1个月，中位PFS为8.5个月。

3.1.5 EGFR敏感突变 EGFR突变是最早也是研究最深入的靶点，我国的研究者在EGFR通路领域做出了卓越贡献，我国的原研药物也为EGFR领域增添了亮眼的数据。基于阿美替尼的AENEAS研究［21］结果，国家药品监督管理局批准阿美替尼用于具有EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗。该研究中阿美替尼一线治疗的中位PFS达到19.3个月，给患者提供了新的治疗选择。相信未来还将有更多的国产原研三代靶向药物进入到EGFR突变一线治疗行列。但是，三代EGFR-TKI的耐药问题不可避免，EGFR依赖途径和MET扩增是奥希替尼常见的耐药机制，EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab联合三代EGFR-TKI拉泽替尼治疗为奥希替尼耐药患者提供了新的治疗思路。CHRYSALIS研究队列E纳入奥希替尼治疗进展后没有接受过化疗的患者，结果显示，Amivantamab联合拉泽替尼治疗的ORR为36%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为64%，中位DoR为9.6个月，中位PFS为4.9个月［22］。CHRYSALIS-2 Ⅲ期研究队列A纳入一线奥希替尼和二线含铂化疗后患者，Amivantamab联合拉泽替尼治疗在三/四线治疗的靶队列中，ORR为41%，CBR为69%；在重度治疗队列中ORR为21%，CBR为51%［23］。

3.2 免疫治疗

2021年公布了既往多个免疫治疗大型临床研究的长期随访结果，再次展示了免疫治疗的“超长待机”能力。2021年更新的KEYNOTE-407研究［24］数据显示，帕博利珠单抗联合化疗较单纯化疗的中位PFS（8.0个月 vs 5.1个月，HR=0.59）和中位OS（17.2个月 vs 11.6个月，HR=0.71）均显著延长。该研究在2021年WCLC上报告了中国扩展研究［25］数据，与全球数据一致甚至更优，同样显示帕博利珠单抗联合化疗较单纯化疗的中位PFS（8.3个月vs 4.2个月，HR=0.35）和中位OS（30.1个月vs 12.7个月，HR=0.44）显著延长，而安慰剂对照组数据与全球数据基本一致。2021年也公布了卡瑞利珠单抗的CameL-sq研究［26］、特瑞普利单抗的CHOICE-01研究［27］、Cemiplimab的EMPOWERLung 3［28］研究、舒格利单抗的 GEMSTONE-302 研究［29］的阳性结果，为免疫治疗联合化疗提供了更多证据支持和治疗选择。

双免疫联合治疗也是研究者非常关注的热点，随着POSEIDON研究［30］结果的公布，这一治疗模式再次得到有力的证据支持。该研究显示，PD-L1单抗度伐利尤单抗联合CTLA-4抑制剂Tremelimumab及化疗一线治疗晚期NSCLC的中位PFS（6.2个月vs 4.8个月，HR=0.72，P=0.00031）和中位OS（14.0个月vs 11.7个月，HR=0.77，P=0.00304）均较单纯化疗显著延长。在2021年ASCO年会上还公布了CheckMate 227研究［31］第1部分的随访结果：在PD-L1≥1%的患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和化疗的4年OS率分别为29%和18%（HR=0.76）；在PD-L1≥50%的患者中，4年OS率分别为37%和20%（HR=0.66）；在 PD-L1＜1%的患者中，4年OS率分别为24%和10%（HR=0.64）。大会上还同时报告了CheckMate 9LA研究［32］最新的OS更新数据：纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合2周期化疗与单独化疗比较，中位OS（15.8个月vs 11.0个月，HR=0.72）和中位PFS（6.7个月 vs 5.3个月，HR=0.67）也显著延长，2年OS率分别为38%和26%，2年PFS率分别为20%和8%。

3.3 抗体药物偶联物

抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是由单克隆抗体通过连接子与小分子细胞毒药物结合而成。这类药物研发热度空前，它在肺癌领域的作用也越来越重要。目前肺癌领域有关ADC药物的临床研究涉及了HER2、HER3、TROP2、CEACAM5和MET等靶点。既往以HER2为靶点治疗乳腺癌的ADC药物TDM1在后线治疗HER2扩增或突变的NSCLC显示了一定疗效。2021年欧洲肿瘤内科学会年会（The European Society for Medical Oncology，ESMO）报告了另一种同样针对HER2的ADC药物Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）更优异的研究成果。这项Ⅱ期DESTINY-Lung01研究［33］结果显示，DS-8201后线治疗在HER2突变肺癌的ORR为55%，中位DoR为9.3个月，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。2021年ESMO年会还报告了针对TROP2的ADC药物Datopotamab Deruxtecan（DS-1062）的 TROPION-PanTumor01研究［34］结果。这项Ⅰ期临床研究纳入TROP2表达状态未经选择的复发/难治性晚期/转移性NSCLC患者，且DS-1062显示了良好的抗肿瘤活性。总之，ADC药物令人惊艳的疗效和空前的热度将会推动其向一线以及联合治疗方向进行布局，其与化疗联合、与免疫治疗联合的临床研究结果也非常值得期待。

4 小结

2021年随着多项早期肺癌免疫治疗数据的公布，免疫治疗正式挺进围手术期治疗，继靶向治疗之后，改写了早期肺癌的治疗格局。在晚期NSCLC中，免疫治疗呈现百花齐放的发展态势：新型靶向药物，新型抗肿瘤药物，如各种针对少见基因的靶向药物，各种ADC药物研发出现了空前的热潮，也推动了晚期NSCLC向新的方向进一步发展；而免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC数据的公布和更新进一步巩固了其在敏感驱动基因阴性NSCLC人群标准治疗的地位。未来继续探索新的靶点、新的标志物以突破NSCLC治疗瓶颈，给肺癌患者带来更多的生存获益，改善其生活质量，也将是研究者们关注和重要的研究方向。