椎管内麻醉联合超声引导下闭孔神经阻滞与全身麻醉相比对经尿道膀胱肿瘤切除术病人术后肿瘤复发影响的临床研究进展

刘琦 万玉文 李晓强

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，全球每年大约有38万新发病例，其患病率在全身恶性肿瘤中居第十位[1]。治疗方法有手术切除、化疗、放疗等，经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumors，TURBT)是目前膀胱癌诊断和治疗的主要手段。但仍有高达70%的膀胱癌病人在术后出现肿瘤复发或进展[2]。TURBT围术期正是肿瘤转移、复发的易感窗口期。越来越多的证据表明，除手术和疾病本身外，麻醉也可以改变肿瘤生长的微环境，以有益或有害的方式影响肿瘤复发。有研究显示.椎管内麻醉与全身麻醉对TURBT术后病人的复发有显著差异[3]。

一、术后肿瘤复发的机制

肿瘤术后复发的机制较复杂，手术应激反应和相关的免疫抑制、疼痛、炎症、组织缺氧和血管生成均被认为是促进肿瘤生存、增殖和复发的因素。肿瘤细胞存在于一个复杂的组织微环境中，涉及与周围非癌间质细胞、细胞外基质、免疫系统细胞、趋化因子和细胞因子的相互作用[4]。这种组织微环境在手术干预过程中被改变或破坏，围手术期可能会无意中创造一个促进残留癌细胞存活、增殖和进展的环境[5]。

手术或麻醉可以诱导围术期免疫反应，受下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)和交感神经系统(SNS)的激活，儿茶酚胺、前列腺素和生长因子等激素介质可能会大量释放。这些介质通过阻碍先天免疫系统的自然杀伤(NK)细胞和适应性免疫系统的细胞毒性CD8+T细胞的抗肿瘤活性，刺激促肿瘤调节性T细胞和2型辅助性T细胞的增殖，从而导致免疫抑制。有研究表明，麻醉方法和麻醉药物可能会改变癌症病人的长期预后[6]。

二、不同麻醉方法对肿瘤复发的影响

1.全身麻醉：麻醉在肿瘤复发中的潜在影响日渐受到关注。越来越多的证据表明,麻醉方法或麻醉药物可能以不同方式影响病人免疫系统，从而影响肿瘤病人生存率和术后复发率。全身麻醉是治疗肿瘤病人外科手术治疗的主要麻醉方式之一，主要分为吸入麻醉、静脉麻醉和静吸复合麻醉等方式。可能影响肿瘤复发的常用麻醉药物有部分静脉麻醉药和吸入麻醉药。

(1)丙泊酚:丙泊酚是临床上最常用的静脉麻醉药，但是对不同类型癌细胞增殖和侵袭能力的影响并不一致。丙泊酚可抑制炎症因子的分泌，保护NK细胞活性以及抑制肿瘤细胞扩散。通过抑制前列腺素-E2(prostaglandin E2， PGE-2)、环加氧酶-2(cyclooxygenase-2， COX-2)以及HIF-1α的表达发挥抑癌或是降低癌症侵袭作用 ；PGE-2和COX-2在多种癌症中表达增强，可选择性抑制巨噬细胞、中性粒细胞、Th1细胞和NK细胞，同时促进Th2功能。此外，丙泊酚还可以抑制IL-1、TNFα、IL-6等炎症因子的分泌，以及刺激中性粒细胞一氧化氮的合成。大多数细胞学和动物研究表明丙泊酚通过调节多种信号通路和非编码RNA表达抑制癌细胞增殖、迁移和侵袭，并促进细胞凋亡[7]。临床数据发现,丙泊酚对癌症病人的预后影响并不大。与七氟醚相比，丙泊酚并未减少潜在治愈性手术后的乳腺癌复发[8]。

(2)依托咪酯:广泛应用的非巴比妥类静脉麻醉药物依托咪酯起效快，作用时间短，对血流动力学影响小。体外研究发现,依托咪酯可通过不同分子机制抑制癌症细胞迁移与侵袭[9]。相对于丙泊酚，术中使用依托咪酯可维持肺腺癌病人CD4+和CD8+细胞水平，对围术期的免疫抑制程度更低[10]。

(3)吸入麻醉药:吸入麻醉药物(如七氟烷、异氟烷等)对癌症病人的影响可能较丙泊酚更大，其对免疫系统和炎症反应的影响已被证实[11]。它可以通过许多细胞靶点，如γ-氨基丁酸、甘氨酸、乙酰胆碱和存在于免疫细胞上的5-羟色胺受体，如中性粒细胞、巨噬细胞和NK细胞，来调节免疫反应[12]；其次，吸入麻醉药可能可以直接促进癌细胞增殖和迁移，增加癌细胞的恶性潜能[13]；再者，吸入麻醉药可以诱导血管生成调节因子HIF-1α的表达，对缺血再灌注损伤的器官起到保护作用，但这种机制在癌症手术中可能促进恶性复发。

异氟烷更多表现出对恶性肿瘤的促进作用，也对部分肿瘤细胞具有抑制作用甚至没有影响。在一项使用不同浓度异氟烷作用于人膀胱癌细胞株T24和BIU-87的研究发现，异氟醚可通过EMT促进膀胱癌细胞增殖、侵袭和迁移，认为异氟烷对膀胱癌有致瘤作用[14]。对前列腺和肾脏肿瘤细胞的体外研究发现，异氟烷促使HIF-1α或血管内皮生长因子的调节促进术后的肿瘤复发[15]。七氟烷具有诱导苏醒快、麻醉深度可控、脏器保护等独特的生物特性。目前,体内研究缺乏足够的证据显示七氟烷与癌症转移复发相关，后续需要更多关注其对不同癌组织以及肿瘤细胞的影响差异，从而合理地在手术麻醉中进行选择[16]。地氟烷起效恢复迅速，苏醒质量高，对机体功能影响小。目前,关于其与癌症关系的研究较少且研究结果有所争议。总而言之，关于挥发性制剂对肿瘤复发的潜在影响，现有证据无法得出一致的结果，但没有足够的证据证明在癌症病人中避免使用这些制剂是合理的。

(4)阿片类药物:阿片类药物被广泛用于急性手术和慢性肿瘤相关疼痛的管理，其对肿瘤的影响已在实验研究和临床研究中得到验证。它可能通过阿片受体或免疫细胞(包括NK细胞)表达的非阿片受体，对免疫功能产生直接影响。同时还可以间接作用于神经系统，导致生物胺的释放，抑制NK细胞毒性从而削弱天然免疫力。体外数据表明阿片类药物会降低自然杀伤细胞的活性和抑制T淋巴细胞从而达到相对免疫抑制状态。在一项900多例非小细胞肺癌手术病人研究中观察到，术中阿片类药物的使用与Ⅰ期病人的总生存期降低显著相关，但与Ⅱ～Ⅲ期病人无关[17]。相反，在另一项对非小细胞肺癌病人研究发现，阿片类药物的使用量并不影响肺癌复发和死亡的风险[18]。一项对结直肠癌病人的大型回顾性研究也得出类似结论[19]。目前,临床证据仍较局限且矛盾，我们需要更多的大样本多中心随机对照临床研究来解决这些问题。

根据文献检索结果，不同全身麻醉药对同一肿瘤影响以及同一全身麻醉药对不同肿瘤的影响均存在争议，其影响机制也不尽相同。相对于吸入麻醉和阿片类药物，使用丙泊酚进行全凭静脉麻醉似乎可以减少围术期炎症因子的产生，较少影响免疫功能，降低肿瘤手术病人病死率，对肿瘤病人手术预后可能更有优势。

2.椎管内麻醉联合超声引导下闭孔神经阻滞麻醉:椎管内麻醉可能通过三种主要机制改善肿瘤病人的预后：降低由手术损伤带来的肾上腺素能-炎症反应，抑制手术应激和减少围术期相关的免疫抑制。它可以通过减少病人术中的应激反应，减少对全身麻醉药物的需求，从而保护或提高NK细胞功能。同时，一些体外实验的证据表明，布比卡因、利多卡因和罗派卡因均有直接的“抗癌”特性[20-21]。可能机制包括已知的介导癌症进展的电压门控钠通道(VGSC)抑制作用或可能的其他手段，如抑制Src癌基因或DNA去甲基化。

比较椎管内麻醉和全身麻醉用于癌症病人的随机对照研究表明,单纯全麻病人NK细胞和T细胞的活性明显降低[22]。这可能是因为椎管内麻醉不需要使用挥发性麻醉药，从而减少其对免疫系统和炎症反应的影响。Lee等[23]在一项对10项相关研究的荟萃分析发现，椎管内麻醉与较长的无复发生存期无关，与总生存率的提高有关(HR：0.81；95%CI：0.68～0.96；P=0.016)。另一项对21项研究(截至2014年)的荟萃分析发现，椎管内麻醉可能与肿瘤手术病人的总生存率改善有关(HR：0.853；95%CI：0.718～0.998；P=0.047)，特别是对于结直肠癌病人[24]。然而，最近发表的一项对28项回顾性研究(截至2017年)的荟萃分析得出结论，椎管内麻醉对癌症病人在总生存期、无复发生存期方面没有获益[25]。虽然目前大多数证据只局限于体外条件，对临床环境的结果有高度的推测性。肿瘤手术时选择麻醉技术和药物可能会对肿瘤的生长和扩散产生影响，但仍没有证据支持改变目前癌症病人接受手术的常规临床麻醉做法。

Koumpan等[3]回顾性研究发现，与全身麻醉相比，接受椎管内麻醉的TURBT病人术后肿瘤复发的风险降低，复发时间延迟。在肿瘤复发方面，椎管内麻醉可能会带来几个好处：(1)应激反应的减弱可能会减少相关的免疫抑制，并保留天然免疫系统清除残留癌细胞的能力；(2)减轻疼痛可以减少阿片类药物的剂量，减轻其可能对癌症复发的有害影响；(3)可减少对吸入麻醉的需求，也可减少对复发的任何潜在不良影响；(4)酰胺类局麻药物可能的直接抗肿瘤作用。但在接受椎管内麻醉的TURBT病人术中常可引发闭孔神经反射(Obturator nerve reflex，ONR)而导致严重并发症或者肿瘤切除不彻底。

闭孔神经来源于L2～L4脊神经前支,为混合性神经。主要支配大腿内收肌、大收肌和闭孔外肌的运动，其进入骨盆后，紧贴膀胱外壁肌膜层，在膀胱两侧及三角区走行。电切时膀胱腔充盈，缩短膀胱壁与神经距离，电极产生低频电流可刺激闭孔神经，尤其是双侧输尿管口外上方2 cm处的膀胱侧壁肿瘤，更易出现ONR。ONR又称为“闭孔神经运动纤维刺激反应”或“闭孔神经电刺激征”，国外文献往往用“闭孔神经刺激引起的内收肌收缩”来代替。因为它没有完整的反射弧，并不是生理学意义上的反射，而是膀胱壁受电刺激电传导直接刺激闭孔神经引起的反应，导致闭孔神经支配的大腿内收肌群强烈不自主收缩，影响手术操作，甚至可能误伤周围血管及脏器、造成膀胱穿孔以及肿瘤切除不完全、肿瘤膀胱外扩散等并发症，增加病人的发病率和死亡率[26]。潜在的严重后果使操作者不得不采取各种操作，如充盈不完全的膀胱、降低电灼术的电流功率，或对接近闭孔神经的肿瘤只行肿瘤表面切除。这些方法可能有助于降低术中并发症的发生率，但可能造成肿瘤切除不彻底，更易复发。

单纯椎管内麻醉虽能阻滞感觉向中枢的传导，但不能阻断电刺激在闭孔神经与它所支配肌肉之间的神经肌肉节点的传导，故不能阻断ONR发生。联合闭孔神经阻滞(obturator Nerve Block，ONB)是预防ONR的一种有效办法[27]。在膀胱肿瘤一侧定位闭孔神经并注射高浓度局麻药物可以有效阻滞运动神经，抑制电流刺激导致的ONR，使手术更安全，肿瘤切除更彻底。一项对截至2020年发表的7项研究的荟萃分析发现，相比于仅使用椎管内麻醉的TURBT病人，使用椎管内麻醉联合闭孔神经阻滞可显著降低闭孔反射、膀胱穿孔、不完全切除和12个月肿瘤复发的风险，且局部麻醉毒性风险无增加，这表明肿瘤切除质量更高且不增加局麻药的毒性作用[28]。相反，有个别小样本研究认为,两组之间肿瘤复发率无明显差异，这可能与其样本量较小，样本选择偏倚有关[29]。

闭孔神经有高度解剖变异性和复杂性[30]，且位置较深，没有明确的解剖标志，传统的依据体表标志定位的ONB穿刺成功率较低，容易损伤神经及其周围结构。神经刺激仪通过刺激电流诱发相应的肌肉收缩，可及时给予操作者反馈，提高神经阻滞的精准度，极大地提高阻滞成功率。但仍是一种盲探操作，存在损伤神经及周围血管的可能，而且阻滞效果不理想，并发症多限制了其临床应用。随着可视化超声技术的发展，超声成像技术可以直观显示神经及其周围结构的解剖变异，穿刺路径和麻醉药物扩散情况而广泛的用于区域麻醉。相比传统的体表标志定位与神经刺激器引导法，超声引导下ONB避免了操作的盲目性，有助于避免损伤非神经结构，且可以实时监测麻醉药物的扩散，提高了神经阻滞的安全性和成功率[31]。在TURBT中，椎管内麻醉联合超声引导下ONB技术可以精准有效地抑制电刀电流对闭孔神经的直接刺激，防止术中ONR的发生，使手术更安全，肿瘤切除更彻底。在我们的临床实践中，我们将这一技术使用于肺部并发症较严重，不适宜进行插管全麻的病人中，取得了很好的临床效果并正在开展相关的临床研究。

小 结

综上，不同的麻醉方法有可能影响肿瘤性疾病术后转移和复发，并以此影响病人的预后。目前的研究表明,可能与麻醉药物对肿瘤的直接作用、围术期肾上腺素能-炎症应激反应的调节作用、细胞因子的功能和免疫环境改变等有关。但仍没有足够的高质量证据来证明在特定的某种肿瘤使用某种麻醉药物对病人的预后有益。

椎管内麻醉可降低围术期机体的应激反应，减少对吸入类全麻药和阿片类药物的需求，从而保护癌症特异性免疫防御，同时改善术后镇痛效果，加速病人术后康复。对于膀胱肿瘤的病人，有证据表明在TURBT术中采取椎管内麻醉联合超声引导下ONB,能够有效预防膀胱侧壁肿瘤术中ONR的发生，改善手术条件，对膀胱肿瘤能够完整切除，对降低TURBT术后病人的肿瘤复发可能有利。