呼吸动度对食管癌靶区影响及呼吸运动管理策略

刘 慧，付 雅，皈 燕，阳华东，柳 弥

（1.川北医学院附属医院肿瘤科，四川 南充 637000；2.川北医学院临床医学系，四川 南充 637000）

根据GLOBOCAN 2018 数据显示，2018 年食管癌发病率排名第7，死亡率排名第6。在我国，食管癌新发病例及死亡病例率均占全球新发病例及死亡病例一半以上[1]。虽然近年来我国食管癌的发病率有所下降，但死亡率较高，患者5 年生存率仍低于30%[2，3]。多数食管癌患者就诊时已属晚期，甚至已发生远处转移，失去手术机会而选择放化疗[4]。放射治疗在食管癌术前、术后、根治性放疗中发挥着重要作用[5，6]。但食管处于胸腔深处，自身蠕动、摆位误差、心脏搏动、呼吸运动可增加食管癌的放疗难度，并增加计划靶体积，上述因素中以呼吸运动影响相对更明显[7-9]。呼吸运动对靶区的勾画带来影响，同时增加放疗实施过程中的不确定性，因此，呼吸运动管理尤为重要。本文主要就食管癌放疗中呼吸动度的影响和呼吸运动管理进行综述，报道如下。

1 呼吸动度与食管癌靶区

1.1 呼吸运动对食管癌靶区位移的影响 食管癌靶区位置受呼吸动度影响，国内外已有多项研究使用基准标记对此进行验证。在运用标记定量分析呼吸过程中食管移动情况方面，Doi Y 等[9]研究指出，在自由呼吸过程中，在右左、前后、上下方向第95 百分位的食管位置运动在上段分别为3.5、2.3、6.5 mm，中段分别为1.5、2.1、8.3 mm，下段及食管胃结合部分别为3.5、4.2、12.6 mm。使用屏气技术在锥形束计算机断层扫描（cone beam computed tomography，CBCT）间期测量食管癌位置在右左、前后、上下方向第95 百分位位移在上段分别为1.9、1.4、1.9 mm，中段分别为1.5、1.4、4.5 mm，下段及食管胃结合部分别为2.5、3.1、4.1 mm。提示食管癌在前后、左右、上下方向均有位移，其中上下方向移动度最大。Jin P 等[10]使用标记和4D-CT 呼吸诱导对食管肿瘤运动的定量分析，标记物运动的峰-峰的中值（四分位数）在左右、前后、上下方向分别为：近端食管癌为1.5（0.5）、1.6（0.5）、2.9（1.4）mm，中段食管癌为1.5（1.4）、1.4（1.3）、3.7（2.6）mm，远端食管癌为2.6（1.3）、3.3（1.8）、5.4（2.9）mm，近胃处食管癌为3.7（2.1）、5.3（1.8）、8.2（3.1）mm，与前者结果类似。郭金栋等[11]通过对食管癌患者在超声引导下植入钛夹，在平静呼吸时相，在左右、前后、上下方向钛夹移动中值分别为2.0（0.4～5.6）、2.3（0.6～9.0）、7.5（0.7～14.0）mm，在屏气状态下，上述各方向分别为1.1（0.2～3.3）、1.5（0.3～3.7）、1.5（0.2～3.3）mm，屏气状态下钛夹移动度小于自由呼吸时相。食管癌肿瘤靶区在各横断面上移位方向有所差异，且在吸气时相，靶区总体向左、前及头方向移位，以头脚方向最明显，个体差异性明显[12，13]。

1.2 呼吸运动对食管癌靶区体积的影响 多项研究表明，呼吸运动对靶区体积也有影响。张颖等[14]对食管癌患者在同一定位CT 扫描时分别行三维CT（three dimensional CT，3DCT）、四维CT（four dimensional CT，4DCT） 扫描，并将3DCT 计划复制于4DCT 图像，3D 计划与4D 计划靶体积的中位数（四分位间距）分别为PTV3D和PTV4D：175.67vs195.19（127.74vs150.80）cm3，GTV：42.43vs52.23（34.74vs43.12）cm3，差异有统计学意义（P＜0.05）。呼吸运动引起食管癌靶区体积变化明显，若不增加靶区外扩范围，势必发生靶区漏照情况。与GTV4D相比，GTV3D中有9.1%～24.1%的周围正常组织受到不必要的照射，而4DCT 中有10.5%～34.5%的GTV 会被漏照[15]。鞠永健等[16]研究中，吸气相GTV1体积为（141.3±53.7）cm3，呼气相GTV2体积为（123.9±50.4）cm3，吸气与呼气融合后靶区GTV3体积为（158.2±57.7）cm3，GTV1与GTV2体积差异幅度范围约1.27%～44.93%，差异有统计学意义（P＜0.05），该研究认为GTV3可较好地校正呼吸运动导致的靶区移动所致影响，采用4D-CT 模拟定位技术有利于食管癌精确放疗的实施。在杨艳等[12]研究中，吸气末与呼气末时相GTV 体积中位数分别为13.38（4.14～133.25）cm3和12.03（4.75～138.56）cm3，但差异无统计学意义（P=0.313）。可能与入组对象为颈段至中段食管癌及使用了真空垫加热塑体膜同时固定患者体位导致呼吸运动受限有关。

1.3 呼吸运动对食管癌靶区剂量的影响 张颖等[14]研究中，3D-CT 计划下V90、V95、V100分别为（99.99±0.03）%、（99.79±0.26）%、（95.69±0.94）%，将3D-CT计划平移至4D-CT 图像后计划得出V90、V95、V100分别 为（97.19±3.78）%、（95.17±6.20）%、（88.62±9.84）%，平移后的靶区剂量明显低于原3D-CT 计划（P＜0.05）。霍俊杰等[17]在自由呼吸、吸气末屏气和呼气末屏气状态下选取剂量参数D100、D95、D90和体积参数V100、V95、V90，在GTV 中上述参数均以吸气末最高，PTV 中以自由呼吸时相D95、V95最高，CTV 中以吸气末D95和自由呼吸时相V95最高，差异有统计学意义（P＜0.05），以常规标准外扩食管中段癌靶区，呼吸运动导致的靶区移位引起的剂量变化可达到临床治疗要求，但该研究入组人群为食管中段癌，且人数不多，或许代表性不佳。同样说明食管癌靶区剂量受呼吸运动影响。另外，呼吸运动对食管癌放疗中心肺剂量评估亦有所影响。若无4DCT，对患者进行呼吸训练后行多次图像采集，选择适当的放疗计划图像，或许可增加心肺剂量评估的可靠性[18]。

2 呼吸运动管理

呼吸运动引起上腹部和胸廓器官内运动，造成放疗成像模糊、辐射剂量测定不均匀，与适当治疗程序相冲突[19]。呼吸运动对食管癌靶区位置、体积和剂量影响较大，难以达到“精准放疗”要求。美国医学物理学家协会（American Association of Physicists in Medicine，AAPM）在第76 号工作组报告中提到，对所有肿瘤部位与呼吸运动有关的患者均应进行肿瘤运动测量，且当肿瘤位移＞5 mm 时，应考虑采用呼吸运动管理方法减弱呼吸运动[20]。事实上，在放射治疗中已经开发了多种策略管理呼吸诱导的肿瘤和器官运动，包括被动及主动管理策略。前者主要为肿瘤内靶区的外扩，后者包括腹部加压技术、屏气技术以及动态肿瘤跟踪技术[21]。

2.1 被动管理策略 被动管理策略主要为肿瘤内靶区体积的外扩。4D-CT 还未用于治疗计划时，需量化呼吸运动导致食管位移及补偿呼吸运动所需边缘。肿瘤内靶区（internal target volume，ITV）指由于呼吸或器官运动或照射中临床靶体积（clinical target volunme，CTV）体积和形状变化所引起的CTV 边界运动的范围，由CTV 外扩一定边界形成。ITV 可指导调强放射治疗中考虑器官运动造成的靶区边缘位置变化，并在三维空间规划中设置误差。个体化制定ITV，轴向和径向ITV 边缘分别确定，可较好达到精准放疗要求[22]。临床上勾画食管癌ITV 时，颈段病灶受呼吸运动影响相对较小，可均匀外扩；而上段、中段病灶则不均匀外扩，头脚方向外扩范围应大于前后、左右方向[1]。目前，基于4D-CT 测量的呼吸运动导致的食管癌靶区的位移是确定食管癌ITV 外扩边界值依据[23]。采用4D-CT 勾画ITV，可使PTV 扩大范围合理化，保证靶区边界的情况下减小照射体积[24]。

2.2 主动管理策略

2.2.1 腹部加压技术 腹部加压表现为增加腹部外力，从而限制肿瘤运动，目前较常用于立体定向放疗。立体定向放疗可对靶区进行高剂量放疗，但对周围正常组织放射性较低[25]。在肺癌、肝癌等肿瘤放疗中应用较多，在食管癌治疗中应用相对较少。若将此技术应用于食管癌放疗，或将降低放射性食管炎、放射性肺炎发生率。

2.2.2 屏气技术（呼吸控制技术） 呼吸门控技术分同步呼吸放疗技术和呼吸控制技术，可与屏气技术合用。屏气技术可将呼吸引起的器官运动幅度降至最低，较常用的屏气技术有主动呼吸控制技术（active breathing control，ABC）和深吸气屏气技术（deep inspiratory breath hold，DIBH）[26]。通过选择适宜的呼吸控制技术可初步缩小靶区移动度，提高放疗精确度[27]。ABC 技术原理为在定位和治疗过程中，控制患者吸气后屏气，使胸廓和器官暂时静止，从而控制呼吸运动对靶区造成的影响[28]。胸腹部肿瘤放疗过程中，呼吸运动可能导致危及器官受量增加，呼吸控制技术可用于减小器官内边缘，降低呼吸运动的影响[29]。同时，呼吸门控技术可将治疗调整到适应自由呼吸模式，将有益于肺癌和某些类型乳腺癌[19]。DIBH 状态下，胸廓扩张将直接增加肺总体积密度降低，且肿瘤近乎静止且与周围组织器官保持相对固定的位置关系，有效降低危及器官的受量[30]。然而，DIBH 需患者配合及医师的精力，患者的积极性与依从性与该技术的实施效果密切相关，后期日常放疗期间是否能遵循该技术要求仍为一大难题。

2.2.3 肿瘤跟踪技术 实时肿瘤跟踪技术指在放射治疗过程中利用技术手段实现实时跟踪肿瘤，实时追踪肿瘤位置与初始位置比较，通过调整照射野使其中心与肿瘤中心保持相对静止，从而补偿运动误差。随着放射治疗技术的发展，实时肿瘤跟踪技术或将成为解决呼吸运动最有潜力的方法[31]。Matsuo Y 等[32]指出，与传统的运动管理方法相比，基于直线加速器的动态肿瘤跟踪技术可使计划靶体积（PTV）减小30%～35%，使危及器官受照量减少20%～30%，同时保持GTV 达到所需剂量。动态肿瘤跟踪技术通过使用动态多叶准直器或安装有可平移或倾斜旋转的直线加速器等，可动态地重新定位与肿瘤位置相关的光束。即使是在非常快速地相移运动模式，动态肿瘤跟踪技术也可使剂量分布达到与静态条件相似程度，或许是目前减小肿瘤治疗边缘大小最复杂和最有效的技术[33]。王艳等[34]基于双目视觉的呼吸运动跟踪技术可保持较好的实时性、稳定性和测量精度，提高放疗精确性。然而从肿瘤信息的获取到射野调整之间，存在系统延迟，虽延迟时间不长，但补偿系统延迟仍有必要，解决此类问题较好的办法是通过数学算法预测肿瘤运动位置[35]。目前方法有线性回归法、神经网络法、核密度估计法、支持向量回归法及基于记忆学习法[36]。

2.2.4 4D-CT 4D-CT 根据患者的呼吸周期重建一组不同呼吸时相的CT 图像，得到随呼吸运动而变化的靶区的运动幅度及范围[37]。4D-CT 已广泛应用于胸腹部肿瘤靶区体积和位置等方面[38]。前述已简单例举运用4D-CT 在食管癌方面靶区位置、体积及剂量方面研究。多项研究表明，4D-CT 技术可准确评估呼吸运动引起的器官及靶区位移，运用其最大密度投影/平均光密度测量投影图像概括肿瘤运动范围，为靶区勾画及剂量优化提供参考[39]。另外，4DCT 的成像结果受呼吸运动影响。刘首鹏等[40]使用运动模体研究，通过将4D-CT 扫描得到的呼吸信号周期等分为10 个时相，分别重建出10 个相位（0～90%），0 表示吸气末，80%表示呼气末，建议肿瘤体积勾画及呼吸门控治疗选用4D-CT 中40%～70%时相，该段时相体积与真实体积相接近。

3 总结及展望

呼吸运动对胸腹部肿瘤靶区位置及危及器官影响较大，极易造成靶区漏照、剂量不足、正常组织受照量过大，从而降低肿瘤局部控制率，增加局部复发率，同时增加放疗副反应，难以实现精准放疗，因此有效的呼吸运动管理至关重要。呼吸运动管理技术较多应用肺癌、肝癌、乳腺癌、肾癌中，食管癌方面应用相对较少，但我国食管癌发病率较高，若能有效控制呼吸运动对食管癌靶区位置影响，或将有望提高食管癌的放疗疗效。通过肿瘤内靶区外扩可有效防止“脱靶”，但外扩的靶区包含较多正常组织，增加了放疗副反应。压腹技术实际操作较为耗时，但技术含量要求不高，价格低。呼吸门控技术因其可较好与4D-CT 配合进行扫描，越来越广泛应用于临床中。而肿瘤跟踪技术，实时跟踪肿瘤位置实施放疗的同时也更具挑战性。因此，在临床实际中，应根据患者的具体情况选择安全有效的呼吸控制方式。

被动呼吸运动管理技术影响因素较多，主动呼吸运动管理技术将更胜一筹，其中肿瘤动态跟踪技术更为研究热点。未来通过标记物自动检测实现肿瘤跟踪和建立肿瘤位移预测模型植入放疗计划系统中或许将更广泛适用于常规放疗中，从而达到更精确的“精确放疗”。