循环肿瘤细胞、中性粒细胞/淋巴细胞比值对晚期非小细胞肺癌患者疗效及预后预测价值研究

李 林，张 羽，褚来利

(中国矿业大学附属徐州市第一人民医院，江苏 徐州 221600)

晚期非小细胞肺癌(NSCLC)近期生存率低，随着诊疗手段及医技水平的提升，晚期NSCLC患者预后生存率呈逐渐上升趋势，但仍不理想[1～3]。目前，临床上针对晚期NSCLC患者的研究热点多集中于如何寻找更有效、准确度更高的分子靶向标志物来指导患者临床治疗及预后评估。外周血循环肿瘤细胞(CTC)是存在于血液中的细胞，研究发现，其可从癌症原发部位脱落，经血管、淋巴系统等进入血液循环，在呼吸系统、消化系统恶性肿瘤中的病情发展中充当着重要的角色[4,5]。中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)可预测恶性肿瘤相关疾病病情进展及预后，但其特异性并不高，易受外界因素(饮食、情绪等)的干扰，在临床上的单独使用价值有限[6]。本研究通过联合CTC、NLR检测评估晚期NSCLC患者临床疗效及预后预测作用，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年2月至2021年2月我院收治的134例晚期NSCLC患者。纳入标准：①符合晚期NSCLC[7]诊断标准；②未能手术治疗采用化疗者；③除肿瘤外，无其他威胁生存的并存疾病。排除标准：①临床资料不完整；②神经或精神疾病患者；③同时进行其他临床研究或试验者；④较重的肝肾疾病、恶性肿瘤、血液病患者；⑤依从性差。男92例，女42例；年龄49～79岁[(56.89±5.22)岁]；病灶直径≥2 cm者81例，<2 cm者53例。

1.2 治疗方法134例NSCLC患者化疗方案采用多西紫杉醇(商品名：多西他赛注射液；江苏恒瑞医药股份有限公司；国药准字：H20020543)+顺铂(商品名：诺欣；江苏豪森药业股份有限公司；国药准字：H20040813)。注射盐酸格拉司琼(商品名：左坦；山东罗欣药业集团股份有限公司；国药准字：H20050279)预防化疗时发生呕吐反应。化疗4周为一个疗程，所有患者连续治疗8周。

1.3 观察指标①对比化疗前后晚期NSCLC患者CTC、NLR水平：患者于入院后第1天及治疗疗程结束后均采用ELISA法检测血清CTC、NLR水平。②对比不同疗效晚期NSCLC患者CTC、NLR水平：根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版本[8]将134例晚期NSCLC治疗效果分为有效组和无效组，对比两组CTC、NLR水平。CTC>3个为升高；NLR>3.5为升高。③预后生存统计：对患者进行为期1年的随访(随访截止时间2022年2月)，比较不同预后患者CTC、NLR水平。④分析影响晚期NSCLC患者预后的相关因素。⑤分析CTC、NLR在晚期NSCLC患者预后中的预测价值。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0统计学软件分析数据。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验；预后的影响因素分析采用Logistic回归模型。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 化疗前后CTC、NLR水平比较与化疗前比较，化疗后CTC数量减少，NLR降低(P<0.05)。见表1。2.2 不同疗效患者CTC、NLR水平比较有效组CTC数量少于对照组，NLR水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 化疗前后CTC、NLR水平比较

表2 不同疗效患者CTC、NLR水平比较

2.3 不同预后患者CTC、NLR水平比较生存组CTC数量少于对照组，NLR水平低于死亡组(P<0.05)。见表3。

表3 不同预后患者CTC、NLR水平比较

2.4 晚期NSCLC患者预后不良影响因素分析临床分期Ⅳ期、吸烟、有远处转移、CTC及NLR升高均为晚期NSCLC预后死亡的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 晚期NSCLC患者预后不良影响因素分析

2.5 CTC及NLR对晚期NSCLC患者预后的预测价值分析CTC、NLR联合检测灵敏度、特异度及AUC更高，预测晚期NSCLC预后死亡价值更佳(P<0.05)。见表5、图1。

表5 CTC及NLR对晚期NSCLC患者预后的预测价值分析

图1 CTC、NLR检测对晚期NSCLC患者预后的预测价值

3 讨论

NSCLC是人类呼吸系统最为常见的癌变，严重影响居民身心健康，受诊疗技术有限等因素的影响，肺癌的早期诊率低，临床明确诊断的肺癌患者中，晚期肺癌占比重大，而通过化疗药物保守治疗是延长该人群患者生存时间的有效方案[9，10]。尽管近年来，相关药物治疗可体现出一定治疗效果，治疗方案也在不断更新，但晚期NSCLC患者的 远期生存并未有明显的改善[11]。随着分子生物学技术的发展及对肺癌分子的深入研究，临床试图通过一些可预测患者预后的分子标记物评估治疗效果及预后，以指导靶向药物用药方向[12]。

研究发现，CTC可反映肿瘤的负荷状态，与肿瘤复发转移密切相关，在患者疗效、预后评估中有着重要作用，及时对患者外周血CTC有利于帮助临床改进治疗措施，以确定个体化治疗方案[13,14]。近些年，NLR在临床机体系统性炎症、不同应激刺激所产生免疫反应的评估中应用左右均被证实，在全身各系统疾病特别是恶性肿瘤的诊断、疗效评价及预后评估等方面凸显了其临床价值[15～17]。本研究发现，与化疗前对比，化疗后CTC数量减少，NLR水平下降；有效组CTC数量少于对照组，NLR水平低于对照组；生存组CTC数量少于死亡组，NLR水平低于死亡组。分析其原因为化疗治疗可在短时间内有效杀伤癌细胞，减少外周循环中肿瘤细胞数量，控制肿瘤扩散，从而抑制CTC及NLR水平，因此，密切监测或动态观察CTC、NLR水平有利于对NSCLC患者治疗效果进行评价[18～20]。研究中，临床分期为Ⅳ期、吸烟、有远处转移、CTC及NLR升高均可增加晚期NSCLC预后死亡的风险性。提示临床根据患者个体情况及时予以有效干预，提高患者免疫水平，降低化疗炎性反应，控制CTC及NLR水平，以阻碍病情进一步发展。且进一步分析可见，CTC、NLR联合检测灵敏度、特异度及AUC更高，预测晚期NSCLC预后死亡价值更佳。主要由于循环中的中性粒细胞在肿瘤细胞分泌的各种趋化物的作用下被募集至肿瘤组织，形成肿瘤浸润性中性粒细胞，进而产生促肿瘤发生、发展的行为，促使病情进展。众所周知，肿瘤患者体内的免疫微环境是非常复杂的，机体的炎症反应对肿瘤的发生发展有重要意义。NLR为中性粒细胞与淋巴细胞的比值；其中淋巴细胞作为细胞免疫的主要行使者，在肿瘤患者体内发挥着主要的抗肿瘤免疫效应；中性粒细胞作为主要的炎性细胞，可分泌血管内皮生长因子，这对肿瘤血管的生成有促进作用；同时中性粒细胞可抑制活化的T淋巴细胞，又进一步减弱了机体抗肿瘤免疫反应，当NLR值升高时，即表明患者抗肿瘤免疫效应降低，而肿瘤细胞增殖加快，从而促进了疾病的进展。故CTC与NLR同时联合检测均异常升高时，则可更好的评估患者疾病进展及预测预后生存。

综上，联合CTC与NLR水平检测可更有利于评估晚期NSCLC患者临床化疗疗效，在患者临床治疗及预后评估中有着较好作用。