围绝经期抑郁障碍的临床表现与治疗进展

邹璐璐，孙静，甘火琴

围绝经期[1]是女性生命中一个特殊时期，多为45～55岁之间，约5%会提前到40～45岁。这个时期包括女性末次月经周期(FMP)后一段时期，世界卫生组织定义为从月经不调开始，一直持续到妇女进入更年期，由于卵巢卵泡功能丧失，月经永久停止，至少闭经1年[2]。卵巢功能逐渐衰退，激素水平变化，许多女性会出现感觉、情绪和认知、睡眠等多方面的改变。同时多种生活压力和社会心理挑战与这一阶段的情绪障碍共同发生和重叠，增加新发抑郁障碍或有抑郁障碍病史的患者复发的风险。

1 发生率

抑郁障碍是一种高致残性疾病，影响到全世界3亿多人，妇女比男性受影响比例更高。中年女性抑郁症状的患病率因国家而异，中国北京为24%，土耳其为25%，台湾为31%～38.7%，西班牙为40%，美国费城为50%，墨西哥为52%[3]。有研究[4]表明，围绝经期妇女抑郁障碍发生率升高,约为45%～68%，而绝经前妇女则为28%～31%。

2 围绝经期抑郁障碍发病特点

抑郁障碍本身会出现情绪低落、兴趣减退、快感缺失的核心症状，同时多数患者可能伴有躯体不适、认知或行为障碍；加重抑郁程度和持续时间。围绝经期抑郁障碍患者常见不适为血管运动症状、睡眠和泌尿系统症状及性欲减退等改变；这些症状常与抑郁症状伴随发生。

3 围绝经期特殊症状与抑郁障碍的关系

3.1 血管运动症状 血管运动症状是最常见的更年期症状之一，典型症状为潮热、皮肤出汗、烦躁、心慌、焦虑不安。约50.3%～82.1%围绝经期女性有血管运动症状，频率、持续时间和强度各有不同[5]。夜间潮热、出汗会导致睡眠障碍，而睡眠障碍是抑郁障碍的主要表现，相互影响。Narari等[6]研究发现血管运动症状与抑郁症状正相关。波士顿一项横断面调查显示，严重血管运动症状会使抑郁症状加重。近期Joffe等[7]的Meta分析结果表明：围绝经期抑郁症状严重程度与同时出现的雌二醇变化程度较大和孕酮缺乏水平有关，与血管运动症状关系不大，围绝经期情绪不稳是由此时期特有的雌二醇和孕激素的潜在失调所驱动。

3.2 更年期生殖泌尿综合征 大约40%围绝经期妇女出现应力性尿失禁、尿频、尿急，还可出现阴毛及腋毛脱落、性欲减退、阴道分泌物减少、性交时出现疼痛等症状；这些症状群被称为更年期生殖泌尿综合征；可以反映雌激素缺乏时女性生殖系统的感觉变化，与雌激素水平下降有关，但并非绝对。

3.3 躯体症状和焦虑 围绝经期出现躯体不适症状尤为常见，其中超过三分之一女性感到难以忍受；除血管运动症状、更年期生殖泌尿综合征外，心血管症状、睡眠障碍和躯体疼痛(头部或关节、肌肉)也较常见，同时继发情绪波动及焦虑，这些躯体不适与情绪问题相互影响。围绝经期抑郁障碍与其他时期的重度抑郁障碍有相似之处，但亦有一些特点，如躯体症状更为突出，与该时期性激素水平下降有一定关系。围绝经期焦虑症状发生率较高。一项10年的前瞻性研究[8]发现，围绝经期前高焦虑水平的患者在围绝经期仍会处于高焦虑水平状态，随后的更年期阶段改变中呈线性下降(71.4%降至30%)；而低焦虑水平的患者会在围绝经期晚期达到顶峰(13.5%)，绝经后下降(12.7%)，与绝经前(4.6%)相比仍显著升高。焦虑症状可能是抑郁发作的重要指标，焦虑症状的评估可提前发现易患抑郁障碍的人群。

3.4 精神病性症状 一些围绝经期综合征患者可出现精神病性症状，且以妄想为主。李一云等[9]对148位围绝经期综合征妇女调查显示，嫉妒妄想(38例)与钟情妄想(46例)较多见，疑病观念(2例)较少；而围绝经期抑郁障碍患者多以贫穷妄想、虚无妄想多见，这可能与这一时期女性生活环境、家庭结构及心理变化有关，易出现敏感多疑，对人不信任，多思多虑，妄想内容的荒谬程度及牢固性不如精神分裂症。

4 围绝经期抑郁障碍病因及危险因素

多数专家认为，围绝经期卵巢功能逐渐减退，出现雌激素水平明显变化，低雌激素水平会导致下丘脑-垂体-肾上腺轴的反馈调节，多种神经递质，包括多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺(5-HT)、脑源性神经营养因子(BDNF)及神经肽发生改变；抑郁症状本身与雌激素水平没有直接关系，但与其波动有关[10]。动物实验[11]发现，脑内单胺类递质、氨基丁酸(GABA)、BDNF水平等与围绝经期抑郁障碍发生有关；这些变化可能是围绝经期抑郁障碍发病的生物学基础，但具体作用机制仍不够清晰。

魏宏强等[12]研究证实，应激事件、伴焦虑症状、身体质量指数(BMI)超重、血清总三碘甲腺原氨酸(TT3)水平低于正常及血清游离甲状腺素(FT4)水平高于正常值；这6项参数可作为围绝经期抑郁障碍的危险因素。

2018年Maki等[13]一项指南中指出：较早的研究认为，抑郁症状是由“空巢现象”引起的，当子女离开家庭时，妇女可能容易出现抑郁症状。但后来的研究驳斥了这个理论，这些数据表明，当孩子离开家庭时，女性的幸福感有所增加。而许多妇女会面对一系列压力，包括但不限于照顾年迈的父母、父母的死亡、自己和家人的疾病以及婚姻变化等各种挑战。

大多数出现重度抑郁发作的围绝经期妇女既往会有过一次情绪发作。一项确定关于女性抑郁障碍危险因素的8年纵向研究中，围绝经期诊断抑郁障碍的可能性是绝经前女性的2.5倍[14]，绝经后风险降低。一项系统综述和荟萃分析[15]认为，绝经年龄对发病风险有影响，绝经年龄越大，晚期抑郁障碍的风险相应降低。对于有双相障碍病史的女性，在围绝经期和绝经后早期，疾病发作的可能性增加。

5 治疗

5.1 药物治疗 抗抑郁药物仍然是治疗围绝经期抑郁障碍的一线用药；加拿大情绪和焦虑治疗网络指南(CANMAT2016)中，作为证据等级最高的药物选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)、选择性5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)有较好的疗效，同时能改善围绝经期患者潮热症状[16]。一项大型随机双盲试验比较了文拉法辛和艾司西酞普兰对使用绝经过渡期分期系统(Stages of Reproductive Aging Workshop,STRAW)标准定义的围绝经期抑郁障碍维持期治疗中并无明显差异。另有一些研究[17]指出，绝经前抑郁障碍患者使用SSRI效果优于三环类或SNRI；但对绝经后的患者研究未发现明显差异。一项纳入了5项随机临床试验、包括1 482例符合条件的女性患者的Meta分析[18]指出，激素虽然是治疗围绝经期血管运动症状的标准方法，但并非适合所有患者；帕罗西汀是唯一被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗血管运动症状的非激素类药物；与安慰剂相比，治疗组的潮热发作明显减少；对睡眠改善结果因仅有两项研究报告而受到限制；没有观察到夜间觉醒的显著减少。提示低剂量帕罗西汀对治疗血管运动症状是有效的方法。

研究[19]表明，雌激素对围绝经期抑郁障碍有效，目前临床实践指南建议将激素治疗限制在围绝经期的对症治疗上，但雌激素尚未被FDA批准用于治疗围绝经期妇女的情绪障碍。Gordon等[20]一项关于经皮雌二醇和微粒化黄体酮(TE+IMP)预防围绝经期抑郁障碍的随机对照试验中发现：①12个月的干预期中，TE+IMP组的临床显著抑郁症状(CES-D评分≥16分)发生率为17%，安慰剂组为32%；表明TE+IMP能有效防止该人群出现临床显著抑郁症状。重要的是，血管运动症状引起症状变化可能会混淆统计结果，尽管如此也得出了显著差异的结果，说明TE+IMP有直接干预情绪的益处。②与服用安慰剂的妇女相比，更多接受TE+IMP的妇女经历了大量(37% vs. 13%)或长时间(15% vs. 1%)的阴道出血，这可能需要谨慎考虑TE+IMP作为治疗方案的一个重要因素。早期人们会担心激素治疗会增加乳腺癌和心血管事件风险，此后的研究表明，激素治疗特别是TE+IMP，以最低剂量、最短时间治疗是安全的。③有抑郁症史的妇女容易通过神经生物或社会心理机制出现围绝经期抑郁症状，而这些机制不受TE+IMP的影响。

现有的证据支持雌二醇在围绝经期妇女中的抗抑郁疗效，但其影响证据总体水平为C(低质量，其中结论可能会随着更高质量证据的积累而改变)。因此，单一的治疗可能无法达到理想效果。刘岱岳等[21]一项治疗围绝经期抑郁症状的Meta分析显示，雌激素联合抗抑郁药物有效性优于单独应用雌激素组。

5.2 非药物治疗 认知行为治疗(CBT)是一种常用的心理疗法，帮助患者评估和改变自己，这些认知技术与行为干预相配合。研究[22]表明，集体CBT干预对围绝经期抑郁障碍有效；通过放松训练管理躯体反应的技术进行认知重组，练习解决问题及应对预期的挑战，改善患者情绪，减少患者的孤独感、害羞感，改善女性睡眠和生活质量。为期6个月的观察显示，接受CBT的患者出现临床显著抑郁的比率(8.2%)明显低于对照组(19%)。

对抑郁障碍的常规治疗包括电休克疗法(ECT)、经颅磁刺激(TMS)和迷走神经刺激，以及针对季节性情感障碍患者的光疗尚缺乏针对围绝经期妇女进行的研究。运动疗法可以减轻抑郁症状，但起到的作用有限[13]。

6 总结和展望

围绝经期是女性社会、心理、生物因素相互作用最突出的一个时期，抑郁障碍发生率显著升高。其发病机理及表现可能涉及激素水平变化、社会心理因素等多重影响。现有的研究发现一些特殊的躯体症状与这一时期体内性激素水平剧烈变化有关。激素治疗虽未对抑郁障碍的治疗起到直接作用，但对躯体症状有一定的改善，从而降低抑郁症状的发病率。早期多模式干预是治疗围绝经期抑郁症的有效方法，而激素治疗能否帮助女性抑郁障碍患者平稳过渡这一时期、降低抑郁障碍的发病率，仍需做更深入的研究。