前列腺癌根治术后生化复发预测的影像研究现状

季妍廷，包婕，乔晓梦，胡春洪，王希明

前列腺癌(prostate cancer，PCA)是目前全球男性第二常见的癌症，也是男性癌症死亡的第六大主要原因[1]。因此，PCA的早期精准诊断和规范化治疗、管理有待进一步探究。根治性前列腺切除术(radical prostatectomy，RP)是局限性前列腺癌的主要治疗方法之一[2]。在接受RP治疗的PCA患者中，大约20%～40%的患者会发生生化复发(biochemical recurrence，BCR)[3]。在没有二级治疗的情况下，从BCR到临床进展约5～8年，32%～45%的患者将在15年内死于PCA[4-6]。因此，BCR可以认为是临床进展的前兆。准确地预测RP术后BCR，识别出高危患者，可以在术前制定出最合适的治疗方案并且在术后早期应用个性化辅助性治疗方案，提高患者的无进展生存期和总体生存率。如何早期预测RP术后PCA患者发生BCR的时间是前列腺癌术后管理的关键，本文将对预测BCR发生时间的预测方法进行综述。

前列腺癌生化复发的定义

对于局限性PCA首选的治疗方法是根治性前列腺切除术，然而文献报道大约20%～40%的患者RP术后10年会发生BCR[3]，从BCR到临床进展约5～8年[4-5]。因此，BCR被认为是RP术后临床复发的前兆。准确预测BCR的发生时间对于确定有疾病进展风险的患者非常重要。美国泌尿科协会和欧洲泌尿科协会将BCR定义为RP术后血清PSA≥0.2 ng/mL[7]；美国临床肿瘤学会将BCR定义为RP术后至少6周后PSA水平连续3次升高>0.1 ng/mL且最终PSA>0.2 ng/mL；或术后二次治疗后至少6周PSA>0.1 ng/mL；或术后6周PSA≥0.4 ng/mL[8]。

基于临床、病理及基因检测的PCA生化复发预测方法

1.临床常用的预测方法

目前，临床常用于预测BCR的因素包括临床信息和实验室检查等方法。D'Amico等[9]在1998年对接受RP治疗的888例局限性PCA患者进行了回顾性分析，其团队将术前PSA水平、活检Gleason评分和临床分期相结合设置不同评分，基于这三项评分生成D'Amico危险分级。然后，利用Kaplan-Meier曲线评估不同D'Amico危险分级组术后5年无生化复发生存率(biochemical recurrence free survival，bRFS)，研究结果显示D'Amico低危组为85%，中危组为60%，高危组为30%。研究证明基于术前PSA水平、Gleason评分和临床分期的D'Amico危险分层可以预测RP术后5年bRFS。Kattan等[10]在1998年构建了列线图来预测RP术后5年bRFS，列线图将术前PSA水平、活检Gleason评分和肿瘤临床分期作为主要预测因素。该队列5年bRFS为73%(95%CI：69%～76%)，在单独的验证集上 AUC(Area Under Curve)达到0.79，表明Kattan列线图可以预测RP术后5年bRFS。多项研究对该列线图进行了验证，准确率均大于70%[11-12]。随后，Stephenson等[13]对Kattan等研究中的列线图进行了更新，加入了活检阳性针数和阴性针数，用来预测PCA患者根治术后10年的复发情况。研究结果显示建模队列的10年bRFS为77%(95%CI：73%～80%)，外部验证集的C-index 为0.79，研究表明更新后的列线图可以预测RP术后10年的bRFS，并且该列线图能够估计RP术后1～10年内任何时间点的发生BCR的概率。美国加州大学Cooperberg等[14]将术前PSA水平、Gleason评分、肿瘤临床分期、年龄及和穿刺阳性针数百分率作为主要预测因素构建前列腺癌风险评估(cancer of the prostate risk assessment，CAPRA)评分。采用Cox比例风险回归模型预测患者5年bRFS，研究显示CAPRA评分0～1分的患者5年bRFS为85%，7～10分的患者5年bRFS为8%，CAPRA评分的C-index为0.66(0.57～0.75)。此研究表明CAPRA评分可用于PCA患者RP术后无进展生存期的预测。2005年首次发表此研究后，CAPRA评分已经在不同的群体中进行多次外部独立验证[15-20]，C-index均为0.68～0.81，进一步证实了CAPRA评分用来预测RP术后BCR的能力。此外，CAPRA评分还被证实可以用于预测前列腺癌Gleason分级，以及重要的肿瘤终点，包括转移进展和治疗后的前列腺癌特异性死亡率(prostate cancer-specific mortality，PCSM)[21]。

2.基于病理因素的预测方法

前列腺癌根治术后病理信息能够较为全面反映PCA的病理Gleason分级、切缘情况、包膜突破、精囊受侵及淋巴结侵犯等情况，结合病理信息也能够预测RP术后预后情况。1999年，Kattan等[22]纳入PCA患者的临床信息和术后病理信息构建了生存预测列线图，预测因素包括术前PSA水平、病理Gleason评分、手术切缘状态、前列腺包膜突破、精囊受侵、淋巴结侵犯。研究表明，该模型的7年bRFS为73%(95%CI：68%～76%)，AUC达到0.89，表明基于以上预测因素的列线图可用于RP术后无进展生存期的预测。Stephenson等[23]在Kattan研究的基础上加入了治疗年限和辅助放疗，研究结果显示预测模型的10年bRFS为79%(95%CI：75%～82%)。在两个验证集结果中列线图的C-index分别为0.81和0.79，研究表明更新后的列线图可以更加精确的预测PCA患者根治术后的无进展生存期。并且该列线图能够估计RP术后1～10年内任何时间点发生BCR的概率。Cooperberg等[24]基于术前PSA水平和病理资料(包括病理Gleason评分、切缘状态、包膜突破、精囊受侵、淋巴结转移)，采用Cox比例风险回归模型建立了术后前列腺癌风险评估(cancer of the prostate risk assessment postsurgical，CAPRA-S)评分，整个建模队列的5年精算bRFS为78.0%(95%CI：76.2%～80.0%)，CAPRA-S评分的C-index为0.77，表明CAPRA-S评分可以预测RP术后BCR。此外，CAPRA-S评分还可以预测转移进展以及PCSM，在随后各个种群的多项研究中也得到了验证[25-28]。

3.基于基因检测的方法预测BCR

Decipher是一种基因组测试，基于术后标本中22个RNA标记物的表达模式，它可以对患者进行术后风险分层，用于预测转移的可能性和PCSM[29]。Ross等[30]基于85名高危PCA患者，使用Cox比例风险回归模型建立风险预测模型，研究结果显示时间依赖受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线下面积(area under curve，AUC)为0.82(95%CI：0.76～0.86)，优于其他临床病理预测因素，表明Decipher可以预测BCR后3年发生临床转移的可能性。一些研究将Decipher与现有的预测模型(Stephenson列线图[31]或CAPRA-S评分[32])结合，将Decipher集成到Stephenson列线图中，C-index从0.75(95%CI：0.65～0.85)提高到0.79(95% CI：0.68～0.89)[31]；将Decipher集成到CAPRA-S评分中，C-index从0.73(95%CI：0.49～0.95)提高到0.84(95%CI：0.7～0.96)[32]，表明加入Decipher的预测模型能够提高预测BCR后转移的准确性。然而Li等[3]有不同的结论，他们的研究表明Decipher与bRFS没有显著相关性。在验证集D2 Decipher风险评分C-index为0.51(95% CI：0.33～0.69)，P>0.05。这可能是因为Decipher测试最初被证实是为了预测转移风险，而不是BCR本身。

以上风险预测模型纳入的预测因素包括临床因素、病理因素及基因因素，这些模型被证实可用于前列腺癌患者根治术后发生BCR的精准预测。

基于影像学的方法预测BCR

1.基础MRI预测模型

多参数磁共振成像(multiparameter MRI，mpMRI)作为一种无创的肿瘤评估方法，已经被证实可以帮助PCA的诊断[33]及不良病理结果的识别[34-36]，mpMRI也逐渐应用于前列腺癌术后评估和预后预测。

Reisæter等[37]使用逐步向后似然比检验和留一法交叉验证筛选mpMRI各序列中与发生BCR相关的影像学特征构建Cox比例风险预测模型，然后将预测模型中的影像学特征纳入到CAPRA评分和D’Amico风险分级。结果显示：表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值和放射学前列腺包膜突破(radiological extraprostatic extension，rEPE)均与BCR显著相关(P<0.05)。加入ADC值和rEPE的临床预测模型IA-CAPRA的AUC达到0.72，IA-D’Amico的AUC达到0.71，均高于单独临床信息构建的预测模型。这表明将影像学特征ADC值和rEPE整合到临床预测模型中可以更好的预测BCR。Manceau等[38]基于PI-RADS评分、MRI分期以及MRI引导下活检的ISUP分级构建了风险预测模型，研究显示基于模型的低危组3年bRFS为85.4%，中危组3年bRFS为77.1%，高危组3年bRFS为61.4%；时间依赖性AUC达到了0.714，略高于D’Amico的0.710，表明基于影像学的风险预测模型较传统的D’Amico风险分级能够更加精准的用于BCR的预测。Rosenkrantz等[39]采用逐步logistic回归模型构建预测BCR的多变量预测模型，该模型将Gleason评分和前列腺包膜突破的病理参数与ADC值相结合进行研究，结果显示该预测模型预测BCR的时间依赖性AUC达到0.94，敏感度为93.8%，特异度为87.0%，模型C-index为0.91，表明基于全病灶ADC指标的多变量风险预测模型在预测BCR和发生BCR的时间方面都有很高的效能。

基于MRI的预测模型可用于PCA患者RP术后BCR的预测，纳入MRI特征的多因素预测模型在一定程度上可提升预测性能。

2.基于超声成像的预测模型

超声成像已被广泛应用于指导经直肠和会阴穿刺活检来诊断前列腺癌[40-41]。一些研究将超声应用于前列腺癌术后预后预测。

Danacioglu等[42]通过经直肠超声(transrectal ultrasound，TRUS)、MRI获得的前列腺体积(prostate volume，PV)和实际前列腺重量(prostate weight，PW)计算的前列腺抗原密度(prostate-specific antigen density，PSAD)，采用ROC曲线下面积(AUC)来评估PSAD值预测BCR的能力。结果显示TRUS-PSAD的AUC为0.679(95%CI：0.624～0.752)，总体符合率为43.7%；MRI-PSAD的AUC为0.691(95%CI：0.620～0.749)，总体符合率为26.9%；PW-PSAD的AUC为0.687(95%CI：0.612～0.741，P<0.001)，总体符合率为18.8%；这表明PSAD值可以预测RP术后BCR，虽然三个PSAD值预测的总体符合率均低于50%，但是基于TRUS获得的PSAD值预测的总体符合率高于MRI及PW。辛艳芬等[43]对149名PCA患者行超声造影检查并实时观察记录PCA增强强度和均匀性，通过造影图像获取超声造影时间-强度曲线(time-in-tensity curve，TIC)参数，采用多变量Cox比例风险回归模型分析评估PCA治疗后BCR的独立影响因素，结果显示淋巴结转移、活检Gleason评分、术前PSA、治疗方式及超声造影参数峰值强度(peak intensity，PI)和达峰时间(time to peak，TTP)是PCA治疗后BCR的独立影响因素(P<0.05)。随后基于以上影响因素建立BCR预测列线图。结果显示该列线图具有良好的区分度(C-index=0.935)和校准度(χ2=9.514，P=0.301，Hosmer-Lemeshow检验)，证实了基于超声造影结合临床病理影响因素建立的预测列线图可以精准的预测PCA患者治疗后BCR。Wei等[44]对212名RP术后的PCA患者在术前经直肠超声剪切波弹性成像(ultrasound shear wave elastography，USWE)测量组织硬度，采用单变量和多变量Cox比例风险回归模型分析评估USWE图测量的组织硬度与BCR之间的相关性，结果显示USWE在预测RP术后BCR方面有统计学意义(P<0.05)。随后将USWE、活检Gleason评分、PSAD、病理Gleason评分、精囊受侵、手术切缘状态及淋巴结转移作为主要预测因素构建生存预测诺模图，结果显示，加入了USWE的诺模图C-index=0.747(95%CI：0.670～0.824，P<0.05)，显著高于未加入USWE的诺模图[C-index=0.702(95%CI：0.625～0.779，P<0.05)]，证实了经直肠超声剪切波弹性成像下测量PCA硬度可提高临床病理参数的BCR预测能力。

基于超声成像的预测模型可用于PCA患者RP术后预后的预测，将超声成像技术与临床病理信息结合的预测模型在一定程度上可提高预测性能。但是基于超声成像预测模型的研究较少，需要更多的研究进行验证。

3.基于PET/CT在BCR中的应用

相较于MRI和超声可以用于RP术后BCR的预测，PET/CT在BCR中一般用于复发病灶的检测[45]。近来，一些研究证实了68Ga-PSMA PET/CT在早期BCR中的优越性，不仅可以提高复发性PCA的检出率，还可以在PSA浓度较低时检测BCR发生部位[46-48]。但是还未有研究将PET/CT纳入BCR的预测模型中。

4.基于mpMRI的影像组学预测BCR

近年来，影像组学通过对定量特征的高通量提取，将影像图像转换为高维度的、可挖掘的数据，通过后续的数据分析可以获得原始图像之外的附加信息[49]。一些研究开始将影像组学的概念引入BCR的预测模型中。

Gnep等[50]提取T2WI和ADC图像中的140个影像组学特征，采用单因素Cox比例风险回归模型分析评估MRI特征与BCR之间的关系，随后选择最相关的5个特征通过随机生存森林的方法构建预后预测模型。研究结果中5个最相关特征为T2WI对比度均值、T2WI差方差均值、ADC中位数、肿瘤体积和最大肿瘤面积，最终模型的C-index达到0.90，此研究表明基于影像组学机器学习的方法可以预测PCA患者BCR的发生。Shiradkar等[51]从两个中心的120名PCA患者的T2WI和ADC图像中提取了150个影像组学特征。使用训练集数据提取的75个影像组学特征，通过三种特征选择方法和三种机器学习分类器构建了9个预测模型，选择出最佳预测模型及相对应的影像组学特征，并在验证集上进行评估。该模型在内部验证的AUC为0.84，在外部验证集的AUC为0.73。研究进一步证明了预测模型可以用于PCA患者BCR的预测，T2WI的Haralick特征以及ADC图的CoLlAGe特征的偏度和峰度值与BCR显著相关。将临床变量(活检Gleason评分、PSA 、PI-RADS)与影像组学模型结合后，第一个中心模型验证集的AUC提高到0.91，第二个中心验证集的AUC提高到0.74，表明临床变量与影像组学特征结合的模型比单独的影像组学模型有更好的预测效能。Bourbonne等[52]对影像组学特征ADC szeglszm和所有收集的临床信息进行单变量ROC曲线分析和多变量Cox比例风险回归分析，并使用相关变量的逻辑组合建立了一种基于单一纹理特征ADC szeglszm的影像组学模型，该模型验证集AUC达到0.82，符合率为79%，这表明基于ADC szeglszm特征的影像组学模型可以预测PCA患者根治术后的bRFS。临床信息与影像组学特征结合后，模型的验证集AUC提高到0.86，符合率提升到84%，表明临床信息与影像组学特征结合的多维度模型预测效能有一定的提高，然而在验证集的符合率(67%)并不优于单纯的影像组学模型。这次的研究主要纳入了PCA复发高风险的患者，对中低危PCA患者是否适用仍然需要进一步的验证。Li等[3]从术前双参数MRI的T2WI和ADC图上提取了200个影像学特征，采用多变量Cox比例风险回归模型进行最小冗余最大相关性特征选择，来识别在训练集D1对预测bRFS产生最高C指数的影像学特征集。随后分别通过5次和10次交叉验证，最常选择的5个影像组学特征用来构建影像组学预测模型，产生的影像组学风险分数(radiomic risk score，RADS)用来预测RP术后bRFS。RADS在验证集D2的HR=7.01(95%CI：1.21～40.68)，表明RADS与bRFS显著相关。随后，Li等构建了基于RADS、术前PSA水平和活检Gleason评分相结合的影像组学-临床病理诺模图。该诺模图在D2的C-index为0.77(95%CI：0.65～0.88)，高于临床预测模型CAPRA的C-index(0.68，95%CI：0.57～0.8)，证实了基于以上预测因素的诺模图可用于预测RP术后bRFS。

基于影像组学的预测模型能够提高预测的准确性，改善前列腺癌患者的预后。一些研究将影像学特征和临床病理结合，进一步提高了预测的准确性。

5.基于深度学习的预测模型

深度学习是机器学习中的新领域，由Hinton等[53]在2006年提出。深度学习可以自动提取特征并对大量数据进行有监督的学习。然而深度学习在医学上的应用因需要大量标记的训练数据而受到挑战，一些研究提出了迁移学习的方法。深度迁移学习(deep transfer learning，DTL)是把已训练好的模型参数迁移到另一个模型中训练新模型，其特点是可以实现“举一反三”。这可以理解为运用现有模型开发新模型。近年来，基于DTL的方法对前列腺mpMRI的相关研究也逐渐增多，并产生了一些重要的科研成果。Zhong等[54]构建了DTL的模型，利用mpMRI与组织病理学相结合来鉴别有临床意义前列腺癌(GS≥7)和无临床意义前列腺癌(GS≤6)。研究结果表明基于DTL的模型在区分有临床意义前列腺癌和无临床意义的前列腺癌方面符合率达到了72.3%，敏感度和特异度分别为63.6%和80.0%，该模型的AUC为0.726(95%CI：0.575～0.876)，证实了DTL模型可用于有临床意义前列腺癌的精准诊断。

目前还未有研究基于mpMRI的深度学习来预测BCR，但是根据目前发展现状来看，深度学习为前列腺癌的预后分析提供了新的契机。

现有预测模型的局限性

尽管现有的模型对RP术后PCA患者的BCR提供了一种循证的方法，但仍存在一些局限性。第一，现有的预测模型缺少外部验证是最大的限制，因为这可能会限制该模型对不同患者群体的适用性。第二，部分文献报道的预测因素相对单一，大多数模型仅基于临床、病理资料或影像资料来预测BCR，只有少数模型将临床病理资料与影像资料相结合，然而联合模型是否能提高预测的效能还需要进一步的验证。第三，部分模型没有很好的校准，低估了患者实际的BCR风险。最后，目前基于影像资料的预测模型样本含量均较少，虽然得到的结果一定程度上优于临床病理模型，但是是否具有全面性和临床意义都需要更多的病例来进一步验证。

总结与展望

在本综述中，笔者阐述了目前常用的一些针对前列腺癌根治术后BCR发生时间的预测模型。临床、病理资料和基因检测都可以用来预测根治性前列腺切除术后bRFS。加入影像特征的预测模型一定程度上提高了临床病理模型的预测效能。但是现有预测模型的一些局限性限制了其在临床实践中的广泛应用。未来有必要增加其他预测因素或者使用其他研究方法，例如深度学习或者基于影像基因组学的人工智能方法，来提高预测RP术后BCR的准确性，以便提高PCA患者的无进展生存期和总体生存率。