胆汁淤积性疲劳评估和治疗

曲 颖， 陆伦根

（上海交通大学附属第一人民医院消化科，上海 200080）

胆汁淤积是指肝内外各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁流不能正常流入十二指肠而进入血液的病理状态。胆汁淤积性肝病患者常伴有疾病相关症状如疲劳、 认知症状和情绪改变等，这些并不与疾病严重程度和阶段平行。最常见的胆汁淤积性肝病是原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC) 和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)。 超过 50%的 PBC 有临床疲劳症状，显著影响生活质量[1]。 在中国进行的PBC 患者横断面研究发现，老年患者疲劳评分往往较高，尤其是年龄＞70 岁的患者(P=0.007)。 体质量指数 (body mass index，BMI)＜18.5 kg/m2的患者更易受症状(P=0.009)、疲劳(P=0.010)和认知(P=0.019)的影响[2]。 少数 PSC 患者中，疲劳也是一重要问题，与疾病的严重程度不相关，且疲劳症状会影响生活质量(quality of life，QOL)[3-5]。胆汁淤积性肝病疲劳对患者和临床医师是一挑战。本文概述目前对于胆汁淤积性疲劳症状的理解，讨论评估方法和发病机制，并阐述目前的治疗方法。

胆汁淤积性疲劳的描述与评估

胆汁淤积性疲劳是包括持续的衰竭感觉、正常工作能力的缺失以及心理和生理功能下降的复杂症状， 部分患者即使肝脏生化指标对熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)治疗反应良好，也仍处于极度疲劳状态。 这种疲劳有2 个经典要素。第一种是“脑雾”感(“brain fog”)、思维混乱(clouded thinking)和注意力不集中， 第二种是周围极度虚弱的感觉(profound peripheral weakness)，就像肌肉中的“电池耗尽”(batteries have run down)。 通常患者在早上疲劳感觉不明显，白天逐渐恶化。 疲劳患者经常减少活动， 从而导致在社会上越来越孤立[6]。 在一项为期 4 年的随访研究中，发现 PBC患者疲劳与不良预后有关，疲劳程度的增加与生存率降低独立相关，疲劳PBC 患者心脏死亡的风险更大[7]。

有效且可以重复测量的量表可以帮助我们了解并管理胆汁淤积性疲劳这一主观症状，包括主观测量(本质上是解决各方面问题的问卷)、客观测量(与症状直接或间接相关的生物学测量) 和影响测量(用来评估症状影响或后遗症的方法)，分别是疲劳评估、 身体活动监测和更高的QOL 或功能状态评估工具。 疲劳评估工具中疲劳影响量表(fatigue impact scale，FIS)已被验证可用于患者自我评估并被广泛使用[4,8]。 该方法具有允许跨疾病比较的优点。 疲劳严重程度量表(fatigue severity score，FSS)和Fisk FSS(Fisk FSS，FFSS)近年来也应用于PBC患者[8-9]。 然而，PBC 疾病特异性健康相关 QOL 指标PBC-40 疲劳仅源自 PBC 患者，具有更高的敏感性(尽管不能交叉应用于其他疾病)[10-11]。

身体活动的客观测量实际上是疲劳的间接测量。然而慢性病中有一些与疲劳无关但会导致活动减少的混杂因素。 体力活动监测已在 PBC 患者中进行，并且与感知到的疲劳密切相关[12]。 但除了在临床试验设置中的客观结果有特定价值时，其推广应用有效。

在整体功能和QOL 方面， 已使用的衡量指标包括患者报告结局测量信息系统健康评价问卷(patient-reported outcome measure information system health-assessment questionnaire, PROMIS-HAQ)等措施[13]，PBC 患者中功能损害与更高的PBC-40疲劳评分、认知和社会和情绪方面正相关。 另一项PBC 分析表明， 疲劳和社交功能障碍与QOL 受损密切相关，当伴有社交障碍时，疲劳对QOL 的影响最大，也表明维持社交网络对于将疲劳的影响降至最低至关重要[14]。

疲劳的发病机制

疲劳的发生机制目前尚不完全明确，在胆汁淤积肝病患者中，疲劳常是主要症状，患者主诉有时仅仅是疲劳。 与其他慢性肝病患者相比，PBC 患者的FFSS 要高， 表明疲劳是PBC 患者的特别症状。然而疲劳的严重程度并不与肝病的严重程度相关，提示疲劳是胆汁淤积的肝外症状。疲劳症状的持续存在， 提示可能有驱动肝病发生发展的不同通路。疲劳原因可以有中枢(即大脑内神经传递的变化引起)和外周(即神经肌肉)2 种。

一、中枢疲劳

中枢神经系统通路与疲劳有关，许多神经递质系统和大脑区域都与中枢疲劳的调节有关。PBC 患者通过磁共振成像量化了结构性脑损伤，发现其密度与认知损伤程度和自主神经功能相关[15]。 基底神经节在调节运动功能、学习、动机和奖励引导行为方面具有重要作用。基底神经节内的功能变化可能导致疲劳的发展。在胆汁淤积症患者和胆汁淤积动物模型中发现，PBC 患者的基底神经节和大脑区域之间的功能连接对运动功能、情绪和认知的调节很重要。PBC 患者的壳核、丘脑、杏仁核和海马以及额叶顶叶区域间的静息状态功能连接显著增加，发现大脑深部灰质的静息状态功能连接的改变，部分与疲劳程度和认知能力相关[16]。 使用磁共振对比成像和质子磁共振波谱对PBC 患者研究发现， 肝硬化前期PBC 患者的苍白球磁化转移率显著降低，与血锰水平相关。在疲劳程度较高的受试者中更为异常，PBC 患者肝功能损伤可能会对大脑产生不利影响，或许是改变中枢神经系统内锰稳态所致[17]。 因此，基底神经节功能和连接的变化可能在疲劳的发展中起重要作用。

神经递质系统的改变与包括疲劳在内行为改变的发展有关。尽管调节疲劳的特定神经递质通路尚不清楚，但受到临床和实验关注最多的神经递质系统包括在行为激活、唤醒和运动活动中很重要的通路。 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和多巴胺神经递质系统密切相关，而且能调节多巴胺神经传递和相关行为输出。有研究发现5-HT1A和5-HT32 种血清素受体与肝病疲劳的发展最为相关[18]。 研究发现5-HT1A受体激动剂诱导的胆汁淤积性疲劳的改善是非特异性的， 可能证明5-HT 在疲劳演变过程的潜在作用[19]。 另外研究证明大鼠胆汁淤积症与下丘脑5-HT 转换增加、 下丘脑5-HT3受体表达降低以及对5-HT3受体拮抗剂诱导运动激活的敏感性增强有关，认为5-HT3受体系统参与胆汁淤积相关疲劳[20]。 肝病环境中的外周免疫激活似乎会改变大脑内许多重要的神经递质系统[18]，导致复杂的生物效应相互作用，进而调节多巴胺神经传递。 因此，这些神经递质传递的改变可能代表了开发治疗胆汁淤积性疲劳未来疗法的新目标。

下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitaryadrenal axis，HPA) 在抑郁症和慢性疲劳综合征等神经内分泌疾病中得到广泛研究，临床观察发现患有胆汁淤积性肝病患者的疲劳和抑郁也可能与HPA 功能障碍有关[21]。实验性胆汁淤积大鼠下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH) 水平降低和CRH 1 型受体表达增加， 以及对中枢输注CRH 的行为激活作用的敏感性增强。 这些发现与中枢CRH 释放缺陷一致，可能在胆汁淤积相关疲劳中发挥重要作用[22]。 此外，CRH 可以调节大脑内的多巴胺输出， 多巴胺神经递质变化参与调节纹状体-皮质动机和奖赏通路[23]，可能导致许多与慢性肝病相关的行为改变， 包括疲劳。

二、外周疲劳

尽管有明确证据支持疲劳的中枢机制，但也有数据表明疲劳发病机制中存在外周作用。研究证明握力与PBC 中报道的疲劳相关(r=0.69)，说明外周肌肉的易疲劳性参与症状的发生，这表明病因与神经肌肉有关[24]。 疲劳另一个重要的潜在外周因素是肌肉功能障碍。 在PBC 中已经报道了显著的肌肉酸中毒，特别是疲劳患者从酸中毒中恢复的能力受损，这是线粒体功能障碍的主要过程。 PBC 患者表现出不同程度的肌肉线粒体功能障碍，患者能从酸中毒中迅速恢复的程度决定其是否出现临床疲劳症[25]。 抗氧化剂治疗可以改善慢性疲劳综合征，延缓人类和啮齿类动物的疲劳进展，也提示氧化应激在疲劳发生中的作用[26]。

疲劳的治疗

一、支持治疗

已开发一种提供结构化的合理方法来管理PBC 患者的疲劳[6]，且同样适用于所有慢性肝病。该方法侧重于管理可能导致疲劳的可治疗或相关因素，以及帮助患者更好地管理疲劳。 TRACE 包括治疗可治疗的、 改善可改善的、 应对策略和同理心(treat the treatable，ameliorate the amelioratable，cope and empathise)。 第一步筛查和治疗可直接导致或加剧疲劳的任何症状或相关疾病，可能会影响整体临床情况，如甲状腺功能障碍、乳糜泻、贫血和维生素D 缺乏症等都会导致疲劳， 临床上容易检测，若存在，则可进行相应治疗，即使无法完全缓解疲劳，小幅度改善也会对QOL 产生重大影响，并建立积极的循环，增加患者信心。自主神经功能障碍、睡眠障碍和抑郁症都与PBC 的疲劳有关， 应尝试改善患者这些症状[14]。在少数PBC 患者中可以发现明显的白天嗜睡，认识到这一点尤为重要，兴奋剂莫达非尼有效[27]。 莫达非尼本身不应用作治疗疲劳，但可在有明显症状的患者中试用，仅在有明显白天嗜睡和经过睡眠评估的患者中考虑并在医师指导下谨慎使用。 如果存在抑郁症，则无论其是否被认为是疲劳的原因或后果，都应予以治疗。

临床医师只能控制部分疲劳，需要帮助患者找到应对疲劳的策略。患者经常减少社交活动以尝试保持能量，而对QOL 产生了显著的负面影响，应向患者强调维持社会功能的重要性。对患者及其亲属进行宣教有助于增进对应对策略的理解，需要就可用的治疗方案进行讨论， 并设定切合实际的目标。适度和量身定制的锻炼计划有利于改善疲劳和QOL[28]。PBC 疲劳通常在当天晚些时候更严重，故患者可白天安排活动时间以最大限度地发挥社会功能。TRACE 算法的最后一步是同理心。患者不需要同情，需要与其一起努力改善疲劳严重程度和QOL的理解、善解人意的临床医师。

二、药物治疗

目前还没有针对可能导致患者中枢疲劳生理异常的特定药物疗法。作为治疗疲劳的处方运动疗法需要进一步评估，特别是评估运动后外周肌肉中的生物能异常是否可以改变，PBC 患者在锻炼后疲劳、社交和情绪症状有所改善的进一步试验还需进行[28]。伦敦近期公布一项关于PBC 难治性疲劳患者的家庭锻炼可行性试验[29]。 这是一项1 期/试点、单臂、开放标签的临床试验，评估新的家庭锻炼计划，用于PBC 患者的严重疲劳。 抽样方法选择40 例中重度疲劳患者(PBC-40 疲劳域评分＞33、排除其他原因疲劳)，提供为期12 周的居家锻炼计划(homebased exercise programme, HBEP)， 包括个性化阻力、有氧运动和电话健康呼叫(仅限前 6 周)。 记录基线和初始评估后的6 周和12 周疲劳评分、 健康相关 QOL(health-related quality of life，HRQOL)、功能能力和睡眠质量。项目目标是确定HBEP 干预是否可行和安全； 是否能减轻PBC 患者的疲劳以及一旦取消与健康相关的电话支持， 疲劳症状和HRQOL 改善的持续时间[29]。 非常期待研究者能够尽快公布试验结果，也期待这种家庭锻炼方式能够带来振奋人心的好消息。

近期一篇评估S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，AdoMet)在肝内胆汁淤积患者早期治疗的系统综述中回顾分析了9 项符合纳入条件的研究，在评估疲劳方面，有3 项研究在2 周内观察到疲劳减轻，而另外2 项研究报道了6～8 周内疲劳的改善，认为其可以早期改善胆汁淤积的临床症状及降低肝酶水平[30]。 而另外一篇系统综述来评价多种药物(包括UDCA、5-HT 再摄取抑制剂、秋水仙碱、甲氨蝶呤、环孢素、莫达非尼、奥贝胆酸)及肝移植对PBC 患者疲劳的治疗， 发现UDCA 与疲劳风险的降低无关， 虽然肝移植确实降低了疲劳程度，但并没有恢复到基线水平。目前仍然缺乏高质量证据支持任何干预措施在治疗胆汁淤积疲劳方面的有效性。对潜在病理生理学的进一步研究有可能指导未来的试验[31]。因此在临床试验方面，考虑到PBC 疲劳的肌肉生物能异常，包括与诊断该疾病的抗线粒体抗体相关的运动增加的肌肉酸中毒及厌氧阈值降低，提出假设通过B 细胞耗竭疗法来减少抗线粒体抗体改善疲劳。 因此开展了一项 PBC 中以疲劳为主要终点的利妥昔单抗(rituximab)的2 期试验，结果表明在为期12 个月的研究期间没有证据表明对PBC 患者的疲劳有效， 但对改善UDCA 应答的早期疾病队列中的碱性磷酸酶水平有利[32]。 而在类风湿性关节炎患者疲劳的研究中表明，对于活动性类风湿性关节炎患者进行生物制剂干预可使疲劳得到轻至中度的改善， 抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF) 和非抗TNF 生物制剂的改善程度相似。尚不明确这种改善是由于生物制剂对疲劳的直接作用，还是通过减少炎症、疾病活动或其他机制间接产生[33]。 这些观察结果表明在未来使用生物制剂抗 TNF 治疗严重相关疲劳的潜在效用。然而，成本和潜在的不良反应可能会限制其在治疗疲劳方面的更广泛应用。

疲劳是胆汁淤积性肝病中的重要症状和影响QOL 的决定因素，尽管发病机制仍不清楚，中枢神经递质和外周肌肉功能障碍参与到复杂的病理生理机制中。 管理疲劳的主要方法是支持治疗，目前尚无特异性药物治疗，随着对疲劳机制的理解有助于改善疲劳药物的研发。