瘢痕疙瘩的形成因素及临床治疗研究进展

徐舒豪，张倩倩，吴泽勇

（广东医科大学附属医院 整形外科,广东 湛江,524000）

瘢痕疙瘩是瘢痕的特殊类型，是遗传易感性患者皮肤损伤后组织异常修复的结果［1］。其主要成分是胶原纤维，病理特征是成纤维细胞的过度增殖，即在伤口的愈合过程中，失去机体的调控，过度生长的成纤维结缔组织。当瘢痕组织生长超过创口部位向周围的正常组织浸润，或瘢痕生长时间超过正常生长周期时就会成为瘢痕疙瘩，是临床遇到的比较棘手的问题，也是我们整形外科医生在工作中面临的巨大挑战。本文的目的是在探究瘢痕疙瘩的形成因素的基础上，从临床应用的角度回顾瘢痕疙瘩常用的治疗方法，现将近些年对瘢痕疙瘩的治疗研究进展综述如下。

1 概念与特点

1.1 概 念

瘢痕疙瘩（keloid）是一种继发于创伤后的结缔组织过度增生和透明性变的皮肤病变，当瘢痕组织生长超过创口部位向周围的正常组织浸润，或瘢痕生长时间超过正常生长期时就成为瘢痕疙瘩，又称蟹足肿或瘢痕瘤。

1.2 特 点

常见发病人群为青壮年，年龄常小于30岁，两性均可累及。常见于耳垂、胸前区、肩部、上背部等部位，可持续很长时间甚至无限期存在，通常不会自发消退，容易复发［2］。特点包括病变超过原始皮肤损伤范围、持续性生长，外观表现为高出皮肤表面，质硬韧和充血的结节状、条索状或片状肿块样组织[3]。病人常自觉痒痛，因局部摩擦、压迫或气候变化等因素也可产生刺痒或刺痛感。

2 形成因素

2.1 炎症反应是瘢痕疙瘩形成和发展的重要因素。

一般认为瘢痕疙瘩的形成是由于机体炎症反应，炎症反应一方面作为免疫屏障机制抵抗感染，另一方面通过参与细胞因子产生和创面挛缩、肉芽组织形成、血管生成、再上皮化等影响伤口愈合的后续阶段[4]。当机体组织特别是皮肤组织受到一定深度的损伤后，创面先出现炎症反应，白细胞、巨噬细胞、肥大细胞等浸润，释放出多种细胞因子，成纤维细胞和肌成纤维细胞大量增生并合成大量的胶原和基质，造成胶原代谢与排列的异常，异常基质的沉着，加上微循环和自由基因素的影响，促进了瘢痕疙瘩的形成。

2.2 瘢痕疙瘩产生常见原因

瘢痕疙瘩是一种过度增生反应，局部因素，如创面、感染、手术等会引起对组织不利的长期炎症，增加瘢痕疙瘩形成的风险。本文着重从创面异物和血肿、感染、局部皮肤张力、创面愈合时间、年龄、手术几个发面进行分析。

创面和血肿：人类局部皮肤损伤后导致的创面局部炎症反应是创面修复的必经途径[5]。在创面愈合的过程中先发生炎症反应，适度的炎症反应有利于创面愈合，但是炎症反应的平衡状态被内、外部刺激打破，致使真皮慢性炎症反应持续存在，最终就可能会发展为瘢痕疙瘩。血肿会为感染创造条件，进而增加瘢痕与瘢痕疙瘩增生程度。

感染：创面如果发生感染，会加剧炎症反应、组织坏死、创面扩大、愈合延迟。反复感染则会引起肉芽组织超常增生，炎细胞浸润是肉芽组织的特点，感染使得炎症细胞增多，炎症因子刺激成纤维细胞增生，疤痕增生就越容易发生。

局部皮肤张力：瘢痕疙瘩的发生率和生长方向很大程度上受局部机械张力影响[4]，皮肤有张力松弛线，创口垂直于该线所受的张力就大，疤痕的方向与皮肤张力不一致，则会导致慢性牵拉，张力刺激通过反复引起或延长炎症反应而促进瘢痕疙瘩的形成。

创面愈合时间：瘢痕的发生率随创面愈合时间的延长而增高。Cubison等研究了创面愈合时间与生成瘢痕的对应关系，证实10 d内愈合的创面几乎不生成瘢痕，当创面在 10～14 d愈合时，瘢痕形成的可能性为 2%；22～25 d愈合，瘢痕形成的可能性为28%；26～30d愈合，瘢痕形成的可能性为75%；如果晚于30d愈合,此比例高达 94%[6]。结合临床适当加入自己的展望

年龄：瘢痕疙瘩一般多见于青壮年，年龄常小于30岁，赵庆利[7]等研究分析瘢痕疙瘩的发病年龄为5～67岁，平均年龄(21.3l± 8.922)岁。Murakami M等人研究分析瘢痕疙瘩的好发年龄在20-40之间[8]。因为此年龄段人群组织生长旺盛，创伤后机体免疫反应强烈，皮肤张力大，易发生疤痕增生。

手术：手术后瘢痕疙瘩的产生与个体素质有关，瘢痕体质人群如果采取手术切除治疗，会刺激纤维细胞，从而使瘢痕反复增生，故如果是疤痕体质应当慎重手术，必要时需辅以瘢痕综合治疗措施，以预防瘢痕形成甚至瘢痕疙瘩。

其它：异物刺激也会引起疤痕增生，常见的异物有灰尘、滑石粉、棉花纤维、线结等，提示我们外科医生手术时应尽量减少异物残留于术区。

3 治疗进展

经过国内外学者的不断研究，在治疗瘢痕疙瘩上也有很大进展，目前多数学者认为多种方法联合，综合治疗瘢痕疙瘩效果为较好的方案，也取得一定成效。

3.1 药物治疗

药物治疗即在瘢痕疙瘩的发生部位，将一定浓度药物注射到病灶内，以瘢痕表面呈苍白色为最佳。不可注入外周正常组织，以免引起组织萎缩和色素减退。常用的注射药物为糖皮质激素和5-氟尿嘧啶。

3.1.1 糖皮质激素药物

糖皮质激素是治疗瘢痕疙瘩的首选药，该类药物能抑制成纤维细胞的生长、增殖和分泌，并能促进其变性及其基质胶原降解[9]，具有减少胶原合成作用，同时能诱导胶原酶的生成，进而降解胶原，促进瘢痕萎缩吸收[10]。皮损内注射糖皮质激素是治疗瘢痕疙瘩有效、安全、易行的方法，适用于较局限的皮损，有效率为50%～100%，复发率为 9%～50%[11]。

曲安奈德：是目前国内外广泛应用的最有效的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的拮抗药，适用于瘢痕面积在15cm2以内的病变。作用机制为影响糖及蛋白质的代谢，加强糖原异生，使蛋白质分解代谢增加，从而抑制蛋白质合成，干扰胶原纤维增生过程。曲安奈德可有效抑制炎性反应和瘢痕组织成纤维细胞，从而达到抑制瘢痕增生的作用[12-13]。此外，曲安奈德作为手术切除瘢痕疙瘩的辅助治疗,在术前或术中注射联合术后连续多次注射,可明显降低复发率[14]。

复方倍他米松注射液：是由微溶性二丙酸倍他米松和可溶性倍他米松磷酸酯钠构成的复合剂，可溶性倍他米松磷酸酯钠发挥即刻作用，微溶性二丙酸倍他米松吸收缓慢，维持疗效可达4周以上，使用该药治疗瘢痕疙瘩，疗程虽长但注射次数少，患者易坚持[15]。另外有学者研究表明局部注射国产复方倍他米松注射液治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的临床疗效和安全性与进口复方倍他米松注射液相当[16]。所以治疗瘢痕疙瘩，在选择药物注射时，选择国产复方倍他米松注射液治疗瘢痕疙瘩可以起到与国外进口注射药物相当的治疗效果。

3.1.2 5-氟尿嘧啶（5-FU）

5-氟尿嘧啶是临床常用的一类抗代谢药物，该药具有抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，还能通过阻止脱氧尿苷酸甲基影响DNA的合成[17]。常单独或联合曲安奈德局部病灶内注射，具有抗血管生成，减少胶原合成，抑制细胞增殖和促进细胞凋亡等作用，可阻止瘢痕形成和复发[18]。联合用药是近年来临床用于治疗瘢痕疙瘩的首选方法，有的大量文献报道表明，低浓度5-FU联合得复方倍他米松注射液，低浓度的5-氟尿嘧啶联合曲安奈德，这两种联合用药方法治疗瘢痕疙瘩疗的效果良好，其疗效远高于单纯的激素注射治疗，复发率也远低于单纯的激素注射治疗,联合用药不仅有助于促进瘢痕软化，而且副反应少，操作简单，因此值得临床推广应用[19]。

3.2 手 术

一般来说，对于大型瘢痕疙瘩（暗色隆起），在使用药物注射治疗没有效果后，一般选择进行手术治疗，常用的手术方式有直接切除缝合术，局部皮瓣转移术，Z字成形术等多种方式。其中，直接切除缝合术对于瘢痕面积较小者，可以在一次手术中切除和直接缝合；面积较大者，可以应用分期切除和直接缝合。

Z字成形术可重新定位瘢痕组织的位置，以便其与皮肤的自然纹理和皱褶平行 或重叠，适用于线性瘢痕和关节部位的瘢痕；局部皮瓣转移因其术后皮瓣自然扩展不易收缩，适用于大面积瘢痕疙瘩[20]。手术切除瘢痕疙瘩，瘢痕周缘应保留一条残余瘢痕，有迹象表明，残留的瘢痕不增加复发率，同时大大减少了病变的面积和体积，为进一步局部药物治疗创造了条件。

手术本来就是瘢痕疙瘩的易发因素，单独进行手术切除往往复发率很高，所以一般不建议单纯进行手术切除瘢痕疙瘩，常联合其他治疗方式一起治疗，比如：手术结合放疗治疗，大量研究发现单纯采用手术或放射线治疗瘢痕疙瘩的有效率均较低复发率均较高其中复发率可达43.0%-100%，如Leventhal[21]等通过Meta分析发现，单纯采用放射线治疗瘢痕疙瘩的复发率约为43.0%,而手术结合放疗治疗瘢痕疙瘩的复发率约为32.0%。陈全华和彭友林[22]研究表明手术切除，术中局部注射曲安奈德联合术后放疗治疗耳廓瘢痕疙瘩疗效显著。

3.3 放射疗法

2018版推荐指南推荐将放射治疗作为瘢痕疙瘩切除后预防复发的一线治疗方法[20]。单纯采用放疗治疗有效率较低，而采用手术切除瘢痕组织后结合放疗治疗，可有效改善瘢痕组织局部供血及供氧，刺激合成能力活跃的成纤维细胞生长，从而提高放疗对瘢痕组织的有效率。因此常常将放射治疗应用在手术切除瘢痕之后，作为辅助治疗来防止瘢痕疙瘩的复发，可以有效地降低术后的复发率。Mankowski［23］等通过Meta分析发现，单纯采用放射线治疗瘢痕疙瘩的复发率为37.0%±12.0%,而手术结合放疗治疗瘢痕疙瘩的复发率为22.0%±40.0%。

多年来，瘢痕疙瘩术后放疗最佳时间报道不一，但多数学者认为越早越好。一般在术后1-2天进行，术后即刻进行可能会影响伤口的愈合。曹晓艳等[24]认为术后24h内放疗会影响伤口愈合、增加感染机会,术后1-2d和2-4d放疗总有效率分别为94.8%和76.3%,术后1-2d进行放疗能有效预防瘢痕疙瘩的形成,且对伤口愈合无明显影响。蒋军健等[25]采用Meta分析的方法对公开发表且符合人选标准的文献分析后，认为术后1-3d治疗组疗效明显好于术后7-10d治疗组。由此看来，术后早期放疗效果较佳。

据文献报道[26]，瘢痕疙瘩术后24 h内开始放疗，每天照射1次，每次给予5Gy连续4d或每次给予4 Gy连续5d，总量均为20Gy的放疗是有效的治疗方案,特别是每次5Gy连续4d有更好的疗效,且副作用不明显。

3.4 激光疗法

激光是近年来在瘢痕疙瘩防治领域中一项十分有潜力的新兴技术，也是目前治疗瘢痕疙瘩非常有前景的治疗方式，其具有如单色性、方向性强等特殊属性，且操作简便、副反应少的优点[27]。常用的是CO2激光点阵技术，点阵激光治疗通过对点阵式光热分解作用，可穿透达到真皮，对瘢痕组织进行气化，并刺激组织加速恢复[28]。临床研究发现[29]，利用CO2点阵激光治疗因烧伤产生的瘢痕疙瘩，治疗后瘢痕疙瘩不仅外观得到了明显改善，且内部胶原结构也发生了变化。

综上所述：激光在治疗瘢痕疙瘩的应用中，无论疗效或安全性都有其独特优势，可为临床治疗提供新手段。

3.5 冷冻疗法

近年来病灶内冷冻治疗作为瘢痕疙瘩的单一治疗或联合其他治疗在临床治疗观察中取得了较好效果。冷冻疗法是局部应用冷冻剂作用于病变组织，使受冻细胞迅速死亡，同时破坏微环境，受冻组织坏死后结痂脱落，从而使瘢痕变平软化。另外超低温使胶原纤维变性从而抑制成纤维细胞生长[30]。多数学者认为冷冻疗法较适合于体积小的瘢痕疙瘩。单独使用冷冻治疗瘢痕疙瘩的复发率较高，因此常常联合其他治疗方法。严寒春[31]等研究表明，曲安奈德局封加冷冻治疗疗效优于单纯冷冻治疗。曹经江[32]等学者研究表明，醋酸曲安奈德及液氮冷冻联合疤痕软膏治疗瘢痕疙瘩疗效显著。Meymandi[33]等研究发现，冷冻疗法和皮质类固醇注射联合疗法比单纯进行皮质类固醇注射可以得到更好的治疗效果。

4 结语

瘢痕疙瘩不仅影响美观，而且影响人们的生活质量，给病人带来较重的精神负担，是整形外科亟待解决的难题。多数学者认为瘢痕疙瘩的形成与种族、肤色、基因调控及细胞因子表达异常等因素有关［34］，但其具体的形成机制尚不明确，虽然目前瘢痕疙瘩的治疗方法有很多，但是其复发率较高，远期效果不佳。综合治疗是目前治疗瘢痕疙瘩的最为有效的方法，疗效显著，值得临床推广。根据目前的研究表明，瘢痕疙瘩中存在多分化潜能的间充质样干细胞，同时干细胞形成的一个独特微环境再加之张力因素等外界机械因素及上皮-间充质之间的转换来促进瘢痕疙瘩的生长。在我们的日后临床工作中，对这些可能机制的研究探索则可能使干细胞成为全新的瘢痕疙瘩潜在治疗靶点。期待能有出现更多有效的新型药物和治疗方法，以及不同治疗方法的有效联合，为瘢痕患者带来福音。