前列腺癌包膜外侵犯的MRI相关影像及临床预测方法研究进展

许梨梨 综述 孙昊， 金征宇 审校

前列腺癌(prostate cancer)是欧美国家男性发病率最高的恶性肿瘤，也是我国发病率增幅最大的恶性肿瘤[1]。前列腺癌包膜外侵犯(extraprostatic extension，EPE)与患者治疗方案的选择以及预后均密切相关。EPE的患者在根治性切除术后复发和死亡风险更高，可能需要接受术后辅助性的放疗[2,3]。术前准确预测EPE对临床治疗方案的选择有重要意义，没有包膜外侵犯的前列腺癌患者可以进行保留神经的根治性切除术；而EPE的患者则需要进行不保留神经的根治性切除术，或者术前进行新辅助治疗[4]。目前，大量研究试图从影像、临床、病理等方面寻找可以准确预测EPE的指标和方法，以期指导临床治疗方案的选择，最终实现改善患者远期预后、提高患者总体生存率的目标。本文拟对目前前列腺癌包膜外侵犯的预测方法进行综述。

MRI

1.前列腺影像报告和数据系统

前列腺没有真包膜，它包含一个与前列腺间质不可分割的纤维肌组织外带，被认为是前列腺“包膜”，在T2WI上表现为部分围绕前列腺菲薄的低信号边缘，它是评估前列腺癌包膜外侵犯的重要标志[5]。de Rooij等[6]的一项汇集了45项研究、5681例患者的Meta分析结果显示，MRI预测EPE的总体敏感度和特异度分别为0.57(95% CI：0.49～0.64)和0.91(95% CI：0.88～0.93)。相对来说，功能成像技术联合T2WI、运用高场强设备能提高诊断敏感性。

前列腺影像报告和数据系统(Prostate Imaging Reporting and Data System，PI-RADS)强调了EPE的重要性，在PI-RADS第一版中就描述了一系列提示EPE的影像征象，包括肿瘤紧邻前列腺包膜、血管神经束的不规则或增厚、包膜的突出、消失或增强、可测量的包膜外病变、直肠前列腺角消失[7,8]。而PI-RADS第二版则对这些影像征象进行了修改和补充，具体包括神经血管束不对称或受侵、前列腺轮廓突出、包膜不规则、直肠前列腺角消失、肿瘤-包膜接触面大于1.0 cm、肿瘤突破包膜或侵犯膀胱壁[9]。但不管是哪一版本，都没有指出如何对这些特征进行量化评分以评价EPE。部分研究报道了采用PI-RADS评分中的术语评价EPE，总体来说诊断准确度有限[10-12]。即使是在MRI上观察到明显肉眼可见的EPE，仍然仅有66%在病理上得到证实。MRI评估的假阳性可能是由于炎症、促结缔组织增生性反应、活检所致创伤性改变导致肿瘤表面不规则，看起来像EPE；而假阴性的存在，往往是由于EPE通常是显微镜下观察到的，处于MRI的观察阈值以下[13]。

2.Likert评分

近年来，有部分研究应用Likert分级来评价EPE，Likert评分系统综合PI-RADS中提到的各种影像学特征，将EPE的可能性分为1～5级。既往的研究报道并没有详细阐明该评分系统的诊断标准，评分主要依赖影像医师的主观评价，Onay等[14]的研究对该评分系统的诊断标准进行了细化，具体如下：1级,无EPE(可以在完整的前列腺包膜和肿瘤之间观察到正常组织)；2级,可能没有EPE(肿瘤紧邻前列腺包膜)；3级,不确定(肿瘤紧邻前列腺包膜并造成包膜不规则)；4级,可能有EPE(肿瘤使前列腺包膜凸起、变形并模糊)；5级,有EPE(肉眼可见和可测量的包膜外肿瘤)。Wibmer等[15]研究显示，采用5分Likert分级标准化的报告系统比非标准化报告能显著提高诊断准确性。然而，该分级系统缺乏客观标准，故可重复性较低，总体观察者间一致性为中等[13]。因而，为了提高诊断效能，有必要明确诊断标准，进一步完善结构化影像报告模板[7]。

3.EPE grade评分

Mehralivand等[16]以553例前列腺癌患者为研究对象，提出了一种基于MRI的EPE分级方法，具体评分方法如下:1级,曲面接触长度达1.5 cm或包膜隆起及不规则；2级,同时出现上述两种特征；3级,明显的包膜突破。分级1、2、3检出EPE的概率分别为24%(18/74)、38%(39/102)和66%(37/56)，MRI分级系统诊断EPE的曲面下面积(area under the curve，AUC)为0.77，结合临床指标(前列腺特异性抗原水平和Gleason评分)后的AUC值明显提高(0.81，P<0.001)。尽管Likert评分系统和Mehralivand等的诊断表现相近，但前者更为复杂，教学、报告难度比简单的3分评价系统更大[17]。然而目前该评分系统仍存在一些局限性，如没有校正观察者间的变异性，诊断标准比较主观，导致观察者间的一致性不佳[18]。

4.影像组学方法

近年来，随着影像组学方法的成熟，有研究报道了基于MRI的影像组学预测EPE。本团队前期研究以95例前列腺癌患者(115个病灶)为研究对象，从T2WI、DWI、ADC及DCE图像上提取影像组学特征构建组学模型，并获取患者的临床病理信息构建临床预测模型和组学+临床的结合模型，在训练组和验证组中，影像组学模型的AUC分别为0.919和0.865，在验证组中，影像组学模型的诊断效能优于临床模型(AUC为0.658，P=0.020)，与联合模型的AUC值相当(AUC为0.857，P=0.644)[19]。Ma等[20]以210例患者为研究对象，从T2WI图像上提取组学特征构建影像组学模型，并对比影像医师的主观评价，在训练组和测试组中，组学模型的AUC分别为0.902和0.883，在测试组中高于影像医师主观评价(AUC：0.600～0.697)，影像组学特征比医师的评价更为敏感(分别为75.00% 和46.88%～50.00%，P<0.05)，但特异度相近(分别为91.43%和 88.57%～94.29%)。Stanzione等[21]以39例患者为研究对象，从T2WI和ADC图像上提取纹理特征，利用机器学习的方法构建模型，该模型诊断准确度为82%，AUC为0.88。影像组学的出现为预测EPE提供了更多的可能性，但目前这些研究多是基于小样本的回顾性研究，其预测效能仍需大样本、多中心、前瞻性研究进一步证实。

5.其他

前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，在前列腺组织中具有高度特异性，当发生癌变时,其表达水平明显升高。目前PSMA应用最广泛的示踪剂为68Ga-PSMA，其在前列腺癌的诊断及转移的检出上均有所应用[22]。68Ga-PSMA-PET/MRI诊断EPE的研究亦有报道。Muehlematter等[23]以40例前列腺癌患者为研究对象，分别用MRI和68Ga-PSMA-11 PET/MRI来诊断EPE，结果显示两者的诊断效能总体相当;以分区为研究对象，MRI和PET/MRI诊断EPE的AUC、敏感度、特异度分别为0.67和0.75(P=0.07)、28%和47%(P=0.09)、94%和90%(P=0.007)；以患者为研究对象，AUC、敏感度、特异度分别为0.66和0.73(P=0.19)、46%和69%(P=0.04)、75%和67%(P=0.19)，相对于MRI，PET/MRI的敏感性相对更高，但特异性稍有所减低。

临床指标及模型

1.Partin表

Partin表是目前应用最为广泛的EPE预测工具之一，且是目前外部验证报道最多的模型。Partin表最早是在1993年由Partin等提出，该表格基于约翰霍普金斯医院1982-1991年的前列腺癌患者数据，利用临床分期、PSA水平以及活检Gleason评分来预测根治性切除术后的分期[24]，其诊断效能得到后续大量外部验证研究证实[25-30]。由于该模型是在PSA筛查普及之前设计的，随着近年来PSA筛查的普及，该研究中心发现PSA<4.0 ng/mL以及T1c患者比例增加，而PSA>10.0 ng/mL患者比例下降[31-33]，这就推动了Partin表的更新[31,32]。基于2006至2011年的数据,Partin表2013版本预测EPE的AUC为0.702[33]。Eissa等[34]对先前的Partin表外部验证性研究进行回顾性Meta分析，分析的内容包括Partin表1997、2001、2007、2010以及2013版本，该回顾性分析共收集了26项研究，研究国家包括美国、韩国、德国、中国等10个国家，结果显示，Partin表1997、 2001、 2007、2010以及2013版本总体预测EPE的AUC为0.642(95% CI：0.601～0.682)、0.672(95% CI：0.617～0.727)、0.659(95% CI：0.623～0.695)、0.669(95% CI：0.623～0.715)和0.644(95% CI：0.545～0.742)。近年来前列腺癌诊断和治疗手段有所更新，为了适应这一变化，在2017年Tosoian等[35]基于约翰霍普金斯医院2010到2015的4459例前列腺癌患者的数据，对Partin表进行更新，该模型基于临床T分期(T1c、T2a、T2b/c)、PSA水平(0～4.0、4.1～6.0、6.1～10.0、>10.0)和GS分组(1、2、3～4、5)，该模型预测EPE的AUC值为0.724。

2.CAPRA

2005年，Cooperberg等[36]基于1439例前列腺癌患者的数据，建立加州大学旧金山分校前列腺癌风险评估评分(University of California,San Francisco-Cancer of the Prostate Risk Assessment，UCSF-CAPRA)用于预测患者复发风险，该评分系统基于术前PSA(0～4分)、Gleason评分(0～3分)、临床T分期(0～1分)、穿刺阳性针数百分比(0～1分)及年龄(0～1分)，该评分标准预测复发的C-index为0.66。除预测复发外，也有研究证实该评分系统在预测EPE方面也具有一定应用价值。Zanelli等[37]以73例前列腺癌患者为研究对象，结果显示CAPRA诊断EPE的AUC值为0.64。这一结果与Morlacco等[38]的研究结果相似，其研究中CAPRA预测EPE的AUC为0.69。

3.MSKCC

2004年，Ohori等[39]以763例临床分期T1c-T3患者为研究对象，构建纪念斯隆凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC)预测模型，该模型预测因子为临床T分期、最高Gleason总分、阳性针数百分比、单边肿瘤百分比、PSA，该预测模型的AUC为0.806。MSKCC将该预测模型转化为易于操作的网页，临床医生可以通过在网页上输入患者信息得到个体化的EPE预测结果。但在外部验证研究中，该模型的诊断效能有限，Turo等[40]的研究结果表明MSKCC预测EPE的AUC为0.64。Zanelli等[37]的研究得出相似结果，MSKCC 预测EPE的AUC为0.62。不同的穿刺活检方法可能会影响结果，但差异无统计学意义，采用MRI引导的靶向穿刺活检、系统穿刺活检或两者结合，AUC为0.609～0.674[41]。

4.其他

除上述提出较早、应用较多、外部验证较多的模型外，国内外学者还提出了很多关于EPE的预测模型。Rocco等[42]研究回顾了目前用于预测EPE的工具，并利用6360例前列腺癌患者进行了外部验证，该研究一共回顾性分析了19个预测模型，其中有5个是之前版本的更新版，结果表明多数预测模型显示出了较差的区分及校准能力，在外部验证队列中，多数预测模型不能可靠预测EPE[42]。不同模型用到的预测因子不同，但所有模型都用到了PSA和Gleason评分，其他预测因子包括PSA密度、前列腺体积、临床TNM分期等。仅有4个诺莫图报告了单侧的EPE情况[39,43-45]。Patel等[46]以患者的临床病理因素为预测因子构建了5个逻辑回归模型，用于判断EPE、EPE>1、>2、>3以及>4mm，各个预测模型的AUC分别为0.81、0.84、0.85、0.88及0.90[46]。Jeong等以2041例前列腺癌患者为研究对象，以临床分期、PSA、GS及穿刺阳性针数百分比为预测因子构建预测模型，在训练组中，该模型的AUC为0.805，明显高于2007 Partin表(AUC为0.720，P<0.001)及CAPRA评分(AUC为0.774，P<0.001);在外部验证中，该模型的AUC为0.800。Sayyid等[47]以患者年龄、PSA以及同侧Gleason评分、穿刺阳性针数百分比等构建预测单侧EPE预测诺莫图，在外部验证组中，该模型预测EPE的准确度为0.74。

总体来说，虽然以上方法操作简便，主观依赖性小，但单从临床指标出发预测EPE准确性有限，仍有必要结合其他指标以构建更为准确、高效的诊断模型。

MRI结合临床指标

Feng等[48]基于112例患者的研究发现MRI联合Partin表和MSKCC的AUC值较单独临床模型有轻度提高(Partin表为0.85～0.92；MSKCC为0.86～0.95)。Tay等[49]基于120例患者的研究发现基于临床联合MRI的模型AUC值较临床模型有所提高(AUC分别为0.72和0.69)。Morlacco等[38]基于501例患者的研究发现Partin表+MRI较单独使用Partin表有更高的AUC(AUC分别为0.73和0.61)；CAPRA结合MRI同样比单独CAPRA有更高的AUC(AUC分别为0.77和0.69)。

总结

目前评价EPE的方法众多，因为MRI具有软组织分辨率高的优势，可以较好地观察前列腺包膜，所以被认为是评估EPE的重要手段,但目前尚缺乏广泛认可的MRI评价标准。相较于是与否的二分类评价方法，更推荐使用等级评价方法评估EPE。Likert评分系统虽然提出较早、研究较多，但相对复杂;EPE grade则更为简化,易于教学与推广，但目前外部验证研究较少，诊断效能仍有待大样本研究的进一步证实。影像组学方法为评估EPE提供了更多可能性，但这些模型的诊断性能仍需多中心、前瞻性研究进行验证。现有的临床模型多采用了较易获得的临床、病理指标，包括PSA水平、Gleason评分、临床T分期等，使用简便，但在外部验证报道中这些模型的诊断效能都较有限。临床指标和影像学的结合，或许是可以提高EPE诊断效能的有效方法。