热射病临床研究进展

王 玲， 金红旭， 郭俊峰， 葛 凤， 孙香蕾， 吴广昊， 王蓓蓓， 高 燕北部战区总医院 急诊医学部，辽宁 沈阳 110016

严重热相关疾病的国际分类包括热痉挛、热衰竭和热射病，已被全球用于评估热相关疾病的严重程度[1]。热射病常用定义为核心温度>40℃、中枢神经系统异常的重度中暑，是一种热应激作用于机体引起的致死性疾病。本文对热射病的诊断、发病机制、相关脏器损伤以及治疗预后等临床研究进展作一综述。

1 热射病诊断

目前，参考《中国中暑诊断和治疗专家共识》中新推荐的诊断(疑似)标准，确定标准如下：(1)病史信息。患者暴露于高环境温度和/或高湿度环境中从事高强度运动。(2)临床表现。①中枢神经系统功能损害(昏迷、惊厥、谵妄、行为异常)；②核心温度超过40℃；③多器官功能损害(器官功能损害≥2个，包括肝、肾、横纹肌和胃肠道等)；④严重凝血或弥散性血管内凝血。如果患者符合病史信息及任意一条临床表现，且症状不能由其他原因解释，则考虑为热射病[2]。

2 热射病发病机制

目前，对热射病的研究主要集中在热刺激下机体失代偿的病理变化以及热射病引起全身炎症、多器官功能衰竭的相关机制，由热应激引起的核心温度升高可能通过两种途径引起多器官功能障碍。一是皮肤血流量增加、肠道血流量减少，导致肠上皮屏障通透性升高，免疫反应被启动，从而引发全身炎症反应综合征；另一种途径是核心温度升高引起血管内皮损伤，出现微血管血栓形成和消耗性凝血，最终导致多器官功能障碍。

3 热射病引起脏器损伤

热射病相关多器官功能障碍发病机制复杂，涉及炎症、氧化应激、内质网应激和线粒体功能障碍。肝衰竭、慢性酒精滥用患者均存在氧化、炎症和内质网应激反应，明确其脏器损伤机制是改变热射病患者预后的关键[3-4]。

3.1 肝功能损伤 热射病肝损害的病理特征为肝小叶变性坏死，并伴有肝实质损害。热射病发生后，肝内血流量减少并发弥散性血管内凝血，肝内形成广泛的微血栓，导致缺血缺氧[5]。血管紧张素肽的变化被认为是可用于预测肝功能障碍的潜在生物标志物。血管紧张素-(1-7)是重要的内分泌因子，通过调节纤维化肝中的活性氧(reactive oxygen species,ROS)来抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein,NLRP3)。 热射病早期需降温处理，理想情况下在30 min内将体温降到38.9℃以下， N-乙酰半胱氨酸可提高热射病肝衰竭患者存活率[6-7]。目前，热射病引起肝衰竭的治疗中，还没有确定的肝移植及手术时机标准，临床上保守治疗是中暑的基础治疗，在治疗上快速有效的降温是治疗的基石。

3.2 骨骼肌损伤 运动诱导的肌肉损伤(exercise-induced muscle damage，EIMD)可能导致体温调节障碍和全身炎症，这可能是劳力性热射病的潜在诱发因素[8]。中暑会激活骨骼肌中应激诱导的细胞因子反应。热射病诱导大量循环细胞因子快速升高。热射病时骨骼肌出现的细胞因子反应，与核心温度为42.4℃存在意识障碍小鼠的全身炎症反应相似。

3.3 肺损伤 热射病后IκBα独立通路以时间依赖的方式促进核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)活性和核易位。NF-κB/IκBα通路在抗热射病诱导的ROS产生和细胞毒性中起重要作用。肠系膜淋巴能够通过改变血管内皮损伤、改善动脉血气分析指标、减少肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素6水平在中暑大鼠肺损伤中起到作用；同时，能够改善凝血异常[9]。

3.4 肾损伤 中暑急性肾损伤的发病机制涉及多种机制，严重脱水、心肌水肿和心肌功能障碍导致肾灌注不足是引起肾损伤的原因之一。中暑后常发生横纹肌溶解，可伴有肌红蛋白尿，导致肾功能不全[10]。此外，热损伤也可能直接影响肾功能。热射病相关的急性肾损伤是热射病诱导的全身炎症反应的常见结果，可能与高迁徙率族蛋白1(high mobility group protein 1,HMGB1)/晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end-products,RAGE)通路有关。热射病时急性肾损伤发生机率高，很多患者需要行血液净化治疗，积极治疗后大多数患者可恢复完全肾功能。横纹肌溶解导致的急性肾损伤发生率接近80%，大多数患者预后良好。肌酸激酶同工酶≥1 000 ng/ml是热射病患者发生急性肾损伤的重要独立危险因素，基于序贯器官衰竭评分的早期治疗策略可能是降低这些患者90 d病死率的有效措施[11]。

4 热射病预后实验指标评估

有研究通过回顾性分析建立劳力性中暑评分系统，体温、格拉斯哥昏迷评分、pH、乳酸、血小板、凝血酶原时间、纤维蛋白原、肌钙蛋白、谷草转氨酶、总胆红素、肌酐、胃肠道急性胃肠损伤分级是评价劳力性热射病患者预后效果较好的参数，评分越高，患者病死率越高[12]。

5 热射病治疗原则及预后评估

“冷却第一、运输第二”是热射病的治疗原则。冷水浸泡是全身冷却速率最快并降低发病率和病死率的降温方法。当体温在症状出现30 min内降至40℃时，病死率接近或实际上为零，且多数患者康复后无后遗症。美国运动医学学院建议：(1)出院后7 d内不要运动；(2)随访约1周，根据医师评估对可能受累器官进行体格检查和重复实验室检查或诊断性影像学检查；(3)在凉爽的环境中开始锻炼，并逐渐增加持续时间、强度和热暴露2周，以适应并表现出耐热性；(4)如果很难恢复活动，考虑在事件发生后约1个月进行实验室运动、热耐受性测试；(5)2～4周训练后，如运动员有耐热性，可参加完整比赛。

6 热射病研究需要解决的问题

关于热射病的研究仍需解决的问题：(1)目前，无强有力的科学证据支持核心温度阈值用以诊断热射病；(2)需要更多的研究来证明与热射病相关的下丘脑损伤；(3)热射病可能发生在以前经常安全经历的情况下，不需要过度的热应激；(4)内毒素血症可能发生；(5)非甾体抗炎药不能预防热射病，可能会增加肠道损伤的可能性；(6)热射病与恶性高热有无相似之处；(7)全身降温是立即治疗热射病的有效方法，但缺乏理想的温度阻断方法；(8)热暴露期间活动后无不适表现后才能恢复正常体力活动，但更多的判断标准有待继续完善，不应基于单一的热耐受性试验[13]。

7 结语

热射病发病后临床进展快、病死率高。发病机制仍不明确，多脏器功能损伤的机制有待进一步深入研究。积极预防热射病仍为降低发病率的重要手段，“十早一禁”原则仍为热射病治疗的首要原则[14]。