动脉粥样硬化性疾病与肿瘤发生的相关性及机制研究进展

闫凯欣，胡舜英

(中国人民解放军总医院第六医学中心心血管病医学部，北京 100048)

我国慢性病死亡数占人群总死亡数的86%，其中前两位分别是心血管疾病和肿瘤[1]。根据《中国心血管健康与疾病报告2019》，中国心血管病防治工作在取得初步成效的同时，又面临新的严峻挑战[2]。总体上看，中国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段，推算心血管病现患人数3.30亿，其中脑卒中1 300万,冠心病1 100万,肺原性心脏病500万,心力衰竭890万,风湿性心脏病250万,先天性心脏病200万,下肢动脉疾病4 530万,高血压2.45亿[2]。2017年中国生命损失年(years of life lost，YLLs)的五大主要死亡原因是中风、缺血性心脏病、肺癌、慢性阻塞性肺疾病和肝癌[3]。越来越多的研究显示，心血管疾病和肿瘤常常在同一个个体中共存，动脉粥样硬化患者患癌症的风险增加，而肿瘤患者患动脉粥样硬化的危险也显著升高[4]。近年来，动脉粥样硬化性疾病与肿瘤这两大类疾病发病的相关性及其机制日益引起关注，本文对其研究进展进行综述。

1 动脉粥样硬化性疾病和肿瘤发生的关联性

1.1 动脉粥样硬化性疾病患者新发肿瘤风险升高

动脉粥样硬化性疾病指主要在大、中动脉形成血管斑块，导致血管狭窄而出现相应缺血如头晕、胸闷、胸痛等临床症状的疾病，主要包括主动脉疾病、冠状动脉疾病和外周动脉疾病[5]。在一项队列研究中，为了评估动脉粥样硬化患者新发癌症的发病率，根据是否存在动脉粥样硬化性心血管疾病(即主动脉疾病、冠状动脉疾病和外周动脉疾病)，对32 095例心血管疾病患者进行观察[5]。结果显示，动脉粥样硬化性心血管疾病患者的新发肿瘤发病率是非动脉粥样硬化性心血管疾病患者的2倍以上，该研究表明动脉粥样硬化是癌症的危险因素[6]。研究显示，4%～10%的急性冠状动脉综合征或慢性缺血性心脏病患者有癌症病史[7]。最新研究显示，心肌梗死可加速乳腺癌的发展和癌症特异性死亡率，主要机制为心肌梗死诱导全身性宿主反应使肿瘤生长，同时心肌梗死将造血系统中的骨髓细胞重新编程为免疫抑制状态，并诱导单核细胞增多[8]。一方面机体免疫系统受到骨髓细胞编程抑制，另一方面单核细胞的促炎作用刺激肿瘤发展，这两种细胞一起被肿瘤吸收，从而传播癌症[8]。

1.2 肿瘤患者动脉粥样硬化性疾病发生率增高

当今肿瘤心脏病学的快速发展，得益于现代肿瘤诊治技术水平的提高，使肿瘤患者获得长期生存，而肿瘤治疗相关的心脏并发症日益引起人们的重视[9]。目前，人们更多的关注抗肿瘤治疗所引起的心脏并发症的诊治，以减少肿瘤治疗所导致的心血管事件，改善肿瘤患者预后[10]。临床研究显示，放疗使胸部肿瘤患者冠状动脉病变较无放疗史的肿瘤患者明显加重[11]，化疗也会加重肺癌患者冠心病的病变程度[12]。近期，未经任何治疗的新发肿瘤与动脉粥样硬化疾病间的直接相关性也引起人们重视。在一项对1 877例无症状男性的研究中，未经治疗的新发结直肠癌患者发生颈动脉粥样硬化的概率是未患结直肠癌患者的1.5倍，显示颈动脉粥样硬化与结直肠肿瘤的发生显著相关[13]；且结直肠癌患者的颈动脉内膜-中层厚度比未患癌者高1.4倍[14,15]。该研究提示，对于颈动脉粥样硬化患者，包括颈动脉内膜-中层增厚的患者，建议使用结肠镜进行肠道肿瘤筛查。

2 动脉粥样硬化性疾病和肿瘤发生相关的机制

动脉粥样硬化性疾病和肿瘤通常被认为是两种独立的疾病，二者在临床表现、诊治技术及预后等方面都大为迥异，但越来越多的研究显示二者发病存在明显直接相关性，这种相关性所依赖的机制也得到越来越多的重视。研究显示，动脉粥样硬化性疾病与肿瘤存在共有的发病机制，包括共同的危险因素、炎症状态、细胞凋亡和增殖、氧化应激、新生血管形成等。

2.1 共同的危险因素

肿瘤和动脉粥样硬化具有许多共同的危险因素，如高龄、久坐不动的生活方式、高脂饮食、糖尿病、高血压、遗传因素等[16-18]。

此外，在动脉粥样硬化性疾病中，吸烟是一个很重要的危险因素。吸烟者冠状动脉粥样硬化性心脏病的死亡率是无吸烟史者的1.6倍[17]。在急性冠状动脉综合征人群中，有吸烟史的患者比无吸烟史者患肿瘤的概率增加了3倍[19]。

一些疾病与肥胖直接相关，包括糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、中风和各种恶性肿瘤(如乳腺癌)[18]。动脉粥样硬化性疾病人群中，肥胖患者的比例明显比体质量正常的人群高，而肥胖与绝经后雌激素受体阳性乳腺癌发生率的增加有关，也和所有恶性亚型乳腺肿瘤的结局和预后有关，肥胖患者比体质量正常的乳腺癌妇女复发和死亡风险增加30%[18]。

2.2 炎症

多项研究显示，炎症在动脉粥样硬化的发生、进展过程中起重要作用[20-22]。动脉粥样硬化的病理改变表现为，单核细胞向血管壁迁移变成巨噬细胞，最终成为富含脂质的泡沫细胞[22]。这些炎症细胞亚群优先积聚在斑块中，产生促炎细胞因子，对斑块的发生与发展起促进作用[23]。在肿瘤发生过程中，单核细胞衍生的巨噬细胞，向微环境中分泌大量炎性细胞因子[24]，其作为炎症反应成分影响肿瘤进展，尽管肿瘤病因学差异很大，但很多研究显示肿瘤的病理生理学基础与慢性炎症状态的发生和促炎刺激有关[25]。卡那津单抗可以阻断白细胞介素1的反应途径，采用卡那津单抗治疗可以降低急性心肌梗死患者心血管事件发生率和癌症发生率[26]，该研究结果提示炎症在动脉粥样硬化和肿瘤的发生发展中起着关键作用[19,26]。

2.3 细胞增殖与凋亡

细胞的增殖和凋亡，是维持组织稳态的两个重要机制。内环境平衡的改变常常导致肿瘤，同时也与冠状动脉粥样斑块的发展和不稳定性有关[27]。内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞的克隆性增殖，也促进动脉粥样硬化斑块和肿瘤的发展[28,29]。改变控制细胞凋亡的因素，在动脉粥样硬化和癌症的发展中起重要作用[30]。

一项低密度脂蛋白敲除小鼠的研究中显示，如果巨噬细胞表达的一种凋亡抑制剂失活，就会增加巨噬细胞凋亡从而抑制动脉粥样硬化[31]。核转录因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)和B细胞淋巴瘤-2凋亡因子，在采取不同的剪接方式后产生几种不同的蛋白质亚型，可以起到调节动脉粥样硬化和癌症中的凋亡事件的作用[32,33]。

2.4 氧化应激

氧化应激是活性氧和活性氮产生不平衡的结果，活性氧的内部来源包括黄嘌呤氧化酶和一氧化氮合酶，在动脉粥样硬化病变早期，黄嘌呤氧化酶和一氧化氮合酶会导致血管壁中平滑肌和内皮细胞的损伤[22]；另一方面，氧化应激与DNA不稳定性和超甲基化以及DNA突变修复基因、杂合性丧失密切相关，减少了细胞从G1期过渡到S期之间修复DNA突变的机会，从而促进癌症的发生。因此，氧化应激可拮抗受影响细胞向正常状态的转变，被认为是动脉粥样硬化和癌症发展的一个促成因素[22]。

2.5 新生血管形成

在肿瘤和动脉粥样硬化性疾病中，形成新生血管是因为表达水平上调的氧化低密度脂蛋白受体-1(lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1, LOX-1)通过上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)促进蛋白表达，进而刺激新生血管生成[34,35]。肿瘤的疯狂生长需要大量新生血管的支持，因为癌细胞需要依赖足够的氧气和营养供应来进行转移[36]。同样，动脉粥样硬化斑块内的血管形成，为斑块内的脂蛋白、红细胞和炎症细胞提供了一个主要的入口点[19]。新生血管不成熟，具有严重的结构和功能异常，是斑块生长和不稳定的重要因素，会导致斑块内出血反复发作，引起急性心血管事件[37]。

2.6 其他因素

2.6.1 血清低密度脂蛋白胆固醇水平 低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平是预测冠状动脉风险强弱的因子[23]。巨噬细胞通过吞噬脂蛋白促进泡沫细胞的形成[38]，将LDL-C转变为致动脉粥样硬化颗粒，LDL-C水平越高，动脉粥样硬化程度越重。此外，LDL-C水平的升高与结肠癌、乳腺癌和卵巢癌风险升高之间存在正相关[15，39]。LDL-C可以通过促进乳腺癌细胞中的细胞增殖、迁移或侵袭及生成血管来促进乳腺癌进展[40]。logistic回归分析发现，肝转移与高LDL-C水平明显相关，有肝转移的大肠癌患者血清LDL-C水平明显高于无肝转移的大肠癌患者[41]。

2.6.2 血凝素样LOX-1 LOX-1在生理条件下表达很低，在人动脉粥样硬化的血管内皮中表达上调[42]。不仅如此，LOX-1在胃癌组织中的表达明显升高，并与浸润深度、淋巴结转移相关[39]。在EMBL数据库中，对基因表达图谱中的950个癌细胞株进行meta分析，结果显示，57%的膀胱癌和宫颈癌细胞、11%乳腺癌细胞、10%肺癌细胞和20%结直肠癌细胞中，LOX-1水平均升高[39]。

随着人们对动脉粥样硬化性疾病与肿瘤的关注，越来越多的研究显示，动脉粥样硬化性疾病和肿瘤的发病相关。已有的研究结果提示我们，动脉粥样硬化性疾病患者要注意筛查肿瘤，并将心血管疾病风险因素、生物标志物和风险评估纳入个性化癌症筛查策略，根据风险等级使用筛查工具进行额外的肿瘤风险评估，让早期筛查的个体受益。同时更要注意癌症病变和冠状动脉风险的联系，因为二者之间不仅有共同的发病风险因素，也有相关的致病机制。还要对肿瘤患者进行密切追踪随访，及时发现疾病的转归和变化，警惕冠状动脉风险的发生，让患者生存期延长，预后更加稳定。