妊娠期高脂血症与妊娠结局的研究进展

段润滋 王 慧 白新久 刘晓清 白佳利 宋雯霞▲

1.长治医学院，山西长治 046000；2.山西省长治市妇幼保健院，山西长治 046000

妊娠期高脂血症是指妊娠期间孕妇血脂水平超过正常上限界定的范围，现因妊娠期高脂血症常无特异的临床表现，国内外也未统一血清学检测的诊断标准以及规范的治疗指南等原因，故无明显界限去定义血脂是生理性升高还是异常升高；但国内有专家提出根据高脂血症是否引发其他并发症，将其定义为生理性高脂血症与病理性高脂血症[1-2]。目前认为正常妊娠期妇女在妊娠晚期血脂水平有所升高，是妊娠生理的正常反应，无病理意义，但血脂过高或超生理性的血脂异常存在着许多代谢紊乱，引起诸多妊娠相关的并发症，如巨大儿、流产甚至胎儿死亡等，临床考虑为妊娠期病理性高脂血症[3-5]。因妊娠期高脂血症易导致母婴近远期严重并发症，如今逐渐被产科医生所关注，研究孕妇妊娠期血脂升高的原因主要集中在摄入增多、体内合成增加及妊娠期女性运动量减少等[6-8]。但相关机制和临床何时需进行干预，以降低母婴并发症的指标及措施尚无明确的指南。故本文结合近期国内外对高脂血症的各方面研究进展，着重对妊娠期高脂血症对妊娠结局的影响加以综述。

1 高脂血症的概述

1.1 高脂血症的定义及分型

高脂血症是指血清（或血浆）中一种或几种脂质浓度升高，引起脂代谢紊乱的疾病，也可称为高脂蛋白血症，HLP分类复杂，最实用的是临床分类，血脂在血液中以脂蛋白的形式进行运输，分为胆固醇（triglyceride，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、类脂（如磷脂）等[9]。因此临床上血脂异常多分为高TC血症、高TG血症、混合型高脂血症、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）血症等类型[10]。

1.2 妊娠期脂代谢的特点

随孕周的增加，三大营养素摄入均增加，孕早中期母体脂肪逐渐堆积，孕晚期母体脂肪组织分解活性呈增强趋势[11]。多项研究表明孕9周前，血脂水平增高明显，孕9～13周血脂水平逐渐升高并随孕周增加逐渐上升，孕31～36周血脂水平达到高峰于产后24 h内显著下降，产后4～6周逐渐恢复正常[12-13]。

孕期妇女血脂水平产生独特的变化，脂质代谢也发生着异于常人的变化，有些脂质成分如TC等增加至孕前的2～3倍，生理性的增加有利于胎儿构建细胞膜及获取能量；而孕期因加大了饱和脂肪酸的摄入，加之肠道吸收脂肪酸的能力增强、肝脏的脂蛋白酯酶及胆固醇卵磷脂酰基转移酶活力下降，导致脂肪降解能力增强，脂肪降解使大量非酯化脂肪酸和甘油释放进入循环，使得肝脏合成脂质的能力增加[14]。

1.3 妊娠期高脂血症的界定及诊断标准

目前国内外尚未对妊娠期病理性血脂水平升高的诊断形成统一，故诊断标准的范围多依靠不同研究者的大量实验数据进行定义。Mudd等[15]研 究 表 明，TC≥6.59 mmol/L、TG≥2.45 mmol/L、LDL≥2.53 mmol/L可认为是妊娠期妇女血脂偏高，具体病理性指标未表明。研究表明，妊娠期TC ＜ 9.0 mmol/L，TG ＜ 5.1 mmol/L为妊娠期血脂正常值上限，超过则多考虑妊娠期病理性高脂血症[5]。其数据分析示生理状况下，孕早期血脂改变不明显，孕晚期血浆TC可增高50%，TG可升高2～4倍；若定义血脂超孕周的第95百分位为界定值，TC在孕早期 ＜ 5.64 mmol/L、孕中期 ＜ 7.5 mmol/L；TG在孕早期 ＜ 1.95 mmol/L、孕中期 ＜ 3.56 mmol/L，晚期升高2～4倍；若空腹TG＞11.4 mmol/L将增加妊娠期患急性胰腺炎的危险，处理不及时，甚至危及生命[16]。若有明确诊断标准，将极大提高医务人员对病理性高脂血症的预防管控，故此有待临床工作者的大量科学研究。

1.4 妊娠期高脂血症的影响因素

妊娠期血脂异常的具体影响因素不明。目前，国内研究者考虑其影响因素多集中在摄入过多、体内合成增加、妊娠期运动量减少方面。摄入过多容易导致孕期肥胖，对于母亲和胎儿来说，肥胖是一个主要的危险因素，不仅改变了妊娠前和妊娠期间的血脂组成，而且影响分娩后胎儿的健康及产妇再次妊娠血脂紊乱的水平，继而引起妇儿远期其他器官病变，造成的危害极大。研究表明，孕期母亲高脂饮食与脂代谢紊乱和后代生长发育密切相关[2]。若孕期无节制摄入脂类食物，血脂水平很难维系在高值界线以下，引发母婴并发症潜在危险度的升高[17]。除此之外，有研究表明在怀孕期间，雌激素、孕酮和人胎盘催乳素等激素水平的刺激也会使血脂水平显著升高[18]。Mankuta等[19]研究发现，孕妇TG、TC、LDL孕中期分别增加0.73 mmol/L、1.31 mmol/L、0.67 mmol/L；孕晚期进一步增加0.59 mmol/L、0.74 mmol/L、0.50 mmol/L；而高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）孕中期增加0.36 mmol/L，孕晚期稍下降0.13 mmol/L。以上这种脂代谢变化，是孕早中期脂肪积累、孕晚期脂肪分解相互作用的结果。除妊娠期妇女能量摄入增加、合成增加等原因，妊娠期妇女运动量减少也会导致高脂血症的主要原因之一。因此，对于孕期宣教、合理膳食搭配、增加运动量、药物控制等措施的实施变得尤为重要。

2 妊娠期高脂血症与妊娠结局的关系

高脂血症多危及动脉、心脏、脑、皮肤等，不仅会引发妇女发生妊娠期糖尿病、子痫前期、高脂肪性胰腺炎、日后血脂异常，继而增加母体产后患心血管疾病的危险；而且会引起胎儿早产、巨大儿、胎儿生长受限等情况，因此研究孕期高脂血症对母婴结局的关系意义重大。

2.1 妊娠期高脂血症继发母体患急性胰腺炎

妊娠期高脂血症引发急性胰腺炎，临床上虽然少见，但病情极其凶险、存在母婴双重危害、一旦发病母婴病死率极高[20]。冯亚玲等[21]报道了2例妊娠期高脂血症患急性胰腺炎临床特点，孕妇均存在血脂异常，在孕期血糖控制不佳等诱因刺激下引发的孕期高脂性急性胰腺炎，最终导致1孕妇引产；王剑荣等[22]通过报道8例妊娠期高脂血症性重型胰腺炎，指出其一旦发生极易导致产妇并发急性呼吸窘迫综合征、酸中毒、循环衰竭致使胎死宫内、危及产妇生命。现每年均有报道妊娠期高脂血症性急性胰腺炎的案例，可见该疾病对母婴生命健康威胁极大，但其代谢特点及机制不明。有学者提出高TG血症是妊娠期胰腺炎的首要代谢性病因，其分解产物游离脂肪酸对胰腺有直接损伤作用，加之妊娠期高脂高蛋白饮食特点加重了胰腺的负担，且孕妇体内抗胰岛素样物质增加、孕期胰岛素的敏感性随孕周增加而降低、高脂血症孕妇微循环障碍、有妊娠期合并症的孕妇等综合因素，最终导致急发高脂性胰腺炎，从而危急母婴生命[23]。因此早期诊治、发现孕期血脂异常，及时有效控制血脂水平是决定高脂血症性妊娠期胰腺炎预后的关键。但Guerriero等[24]学者报道一例严重的高TG血症孕妇虽然在孕期没有发生急性胰腺炎，但在分娩后并未降低血清中TG水平，可见妊娠期高脂血症所致的危害可能延续到产后，这也为深入研究提供了新的思路。

2.2 妊娠期高脂血症引发母体其他并发症

妊娠期高脂血症还可引起孕期增重，妊娠期糖尿病、羊水过多、胎膜早破、妊娠高血压、早产、胚胎丢失、引产率、继发宫缩乏力、会阴侧切率等风险，但相关机制不明，可能与内质网应激、肠道菌群失衡、氧化应激等相关。

孕期血脂升高时，机体氧化与抗氧化失衡，脂质过氧化物的产物丙二醛（malondialdehyde，MDA）等含量明显升高，刺激体内产生过量活性氧簇，诱发不良妊娠结局。张丽翠等[25]通过监测100例高脂血症患者氧化应激标志物，发现脂质代谢异常时，MDA水平显著升高，表明氧化应激参与脂质代谢异常的发生，但未比较孕期患高脂血症相关指标与非孕期高脂血症者氧化应激水平的差异。除此之外，也有专家提出肠道菌群失衡可能是高脂血症所致损伤的主要机制，并进行了相关动物研究，发现高脂血状态时，肠道有益菌数量显著减少，导致结合胆汁酸水解酶合成受限，减少胆汁酸的合成，最终胆固醇在大量肝脏蓄积，导致血脂持续升高[26]。Le等[27]研究也表明，肠道有益菌群可产生胆固醇氧化酶，抑制脂肪合成酶的活性，影响胆固醇在肝中的分布，发挥降低血脂作用；调节肠道菌群的微生态调节剂如乳酸杆菌、双歧杆菌可降低血中TC与TG水平。由此可见，肠道菌群参与高脂血症发病的机制是复杂的、多因素的，除直接调节宿主脂肪存储基因的表达活性和调节脂代谢两种途径外，其他途径还有待继续深入研究。因此，若能将肠道菌群失衡的检测用于孕期判断高脂血症的程度，及时调整肠道菌群来降低孕期血脂水平，继而减少母婴近远期并发症，其方式有经济、实用等优势，但应用方面仍需进一步的临床验证。

2.3 妊娠期高脂血症对胎儿结局的影响

妊娠期脂代谢异常未及时给予控制易引起大于胎龄儿、小于胎龄儿、新生儿呼吸窘迫、新生儿高胆红素血症、新生儿低血糖、新生儿先天畸形等诸多不良妊娠结局。Ottun等[28]通过病例对照研究发现，高脂血症组孕妇分娩时新生儿发生低血糖、剖宫产、妊娠期高血压和早产率显著高于正常组。也有研究发现，高脂血症组孕妇较正常组，巨大儿的发病率显著升高，分析原因可能是母体处于高脂水平，被脂蛋白脂酶水解成游离脂肪酸，其抵抗胰岛素，加之胎儿自身存在胰岛素抵抗增强，氨基酸转移系统活化加速，从而促进蛋白质合成，降低脂肪分解，促进脂肪及葡萄糖在胎儿体内沉积导致胎儿体型增大[29]，最终导致分娩困难。也有专家通过对2241名孕妇进行前瞻性队列研究发现妊娠晚期血脂中HDL-C异常升高是小于胎龄儿的危险因素，并认为妊娠期HDL-C变化可作为筛查新生儿小于胎龄儿的风险指标，认为孕中期高水平TC与小于胎龄儿发生风险增加有关[30-31]。但Delhaes等[32]研究表明，妊娠期高TG水平与新生儿出生体重呈正相关，与之研究结果不一致，但不论高脂血症所致的胎儿体质量的高低，可以确定的一点是血脂水平影响母体宫内环境，继而造成不良妊娠结局事件。由此可见，母体孕期血脂水平控制不佳，引发子代各种并发症问题不仅牵绊其家庭，也给社会带来巨大压力，这迫切需要临床工作者更多地投入于妊娠期血脂水平的研究。

3 结论与展望

妊娠期血脂代谢水平在一定范围内的升高有利于母体在妊娠期间的能量消耗以及胎儿正常的生长发育。但是过高的血脂浓度会诱发胎儿缺血缺氧，最终会导致流产、胎儿死亡及妊娠高压综合征等妊娠不良事件的发生，也会成为孕妇产后及胎儿出生后患高脂血症的一大隐患。妊娠期高脂血症临床上并不少见，病理性高脂血症引发母婴严重并发症的发生，应该引起临床医务人员的足够重视。并且病理性高脂血症对妊娠影响的发病机制、诊断范围值得进一步研究，为临床及早辨别和干预病理性高脂血症提供帮助，进而降低其引起的母婴并发症。