直肠癌新辅助治疗疗效评估：现状与挑战

孙应实，张晓燕

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所医学影像科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142；*通信作者 孙应实 sys27@163.com

20世纪90年代，术前放疗和放化疗广泛用于一系列肿瘤治疗，其目的是减轻肿瘤负荷，提高手术可切除性。Mandard针对食管癌的疗效分级系统进一步推广应用于直肠癌疗效评价[1-2]。新辅助治疗提供了一种在体的个体化肿瘤药物敏感性测试，临床可在手术前通过CT或MRI使用RECIST标准评估肿瘤体积改变[3-4]，基于MRI评估肿瘤影像退缩分级[5]，并试图基于功能MRI探究肿瘤的宏观和微观细节[6-7]，种种努力和探索试图在术前影像与术后病理之间谋求一致。

直肠癌新辅助治疗已成为局部进展期直肠癌的标准治疗手段[8-11]，这促使了关于肿瘤反应性的分类/识别的进一步讨论。高分辨率MRI已广泛应用于识别直肠癌[12]风险因素，如评价直肠系膜筋膜状态和有无壁外血管侵犯。肿瘤异质性使得直肠癌新辅助治疗后可能出现不同的治疗反应[13-15]，尽管影像评估不需要对切除标本进行评估、可以在体重复并进行前后比较，但组织病理学诊断结果仍是“金标准”，特别是目前MRI仍不能可靠地区分治疗后完全缓解和近完全缓解以及广泛的纤维化[12]。

目前临床有2种方法用于量化新辅助治疗疗效：肿瘤降期和肿瘤退缩分级（TRG），各有其优缺点。

1 肿瘤降期

肿瘤降期是基于新辅助治疗开始前的肿瘤临床分期（cTNM）与治疗后的分期相比较得出，分期结果可以由影像学或内镜评估（ycTNM）或切除标本（ypTNM）检测得出。但由于目前的影像学检查并不总是能够给出准确的临床分期，和（或）内镜医师主观经验的差异，使得术前临床分期准确性差异较大。即使是最简化的降期评价方法中，仅以完全缓解为例（即新辅助治疗后肿瘤完全消退），临床分期和病理分期之间的差异也非常大[16-34]。在既往研究中描述的576例临床完全缓解中，经手术病理证实，其中仅279例[16-34]为病理学完全缓解（45%）。这些不同队列的研究结果存在相当大的差异，缺乏标准化评价的大型研究。

降期评价的另一个问题是缺乏与反应模式的整合，新辅助治疗后，肿瘤可以存在于肠壁的外层，而在肠壁的内层消失[35-37]。这种现象使得新辅助治疗后行局部切除策略的治疗安全性存疑。降期评价除肿瘤原发灶本身外，还应考虑到淋巴结状态。新辅助治疗后即使原发肿瘤完全缓解，仍有7%的可能存在淋巴结转移[38]，再次表明了治疗反应的异质性。

我们要认识到新辅助治疗后分期（ypTNM）对于预后的影响与初始的直接手术患者的pTNM分期不同[39]。对于I期患者（无论是早期肿瘤患者还是新辅助治疗后反应良好的患者），预后均很好；但ypTNM II期和III期（中间反应者）的预后明显比pTNM II期和III期差，这些病例对新辅助治疗的反应有限，因此形成了一组预后较差的肿瘤。

2 TRG系统

由于直肠癌对新辅助治疗的反应并不总是导致分期下降，因此采用更形态学的评价方法：TRG。大多数TRG分级系统源于Mandard分类，Dworak等[1]将其略微修改后用于直肠癌新辅助疗效评估，最初的TRG系统是5级评分，随后衍生出3级和4级评分系统外，与原始TRG分类差异很细微。此后，Rodel等[40]提出了响应百分比，但与上述TRG分级不同，这个分级里TRG 0指的是无反应[1,40]，随TRG评分的增加提示疗效趋于明显。尽管大多数发表的论文证明了TRG与患者预后之间的关系，但大多数5级TRG评价研究最终都以简化版本（3级）结束。ESMO指南也大力提倡简化版本，即有/无/部分反应[41]，而非文献中描述的更详细的4级5级系统。此外，病理学家日常实践中使用的TRG版本的偏好存在很大差异[42]，以上均影响到TRG在临床上的常规使用。

Chetty等[43]详细评估了TRG评级的观察者间一致性，总体一致性很低；此外，该研究显示高达32%的未接受任何新辅助治疗的病例被病理学家评分为部分肿瘤消退[43]。总之，TRG评级特异性较低，重复性不高，且对其使用无标准共识。

3 肿瘤反应的模式

肿瘤退缩与碎片化。Glynne-Jones等[41]提出假设，直肠癌对新辅助治疗的反应至少有2种方式：肿瘤退缩和肿瘤碎片化。退缩（沿黏膜方向）是主要的反应模式，可以通过影像或内镜监测，并施加相应的治疗。这一反应模式是临床施行局部切除和等待观察策略的基础。肿瘤碎片化是指瘤块的破坏瓦解伴随灶样肿瘤细胞群形成，临床更难处理。碎片化的肿瘤可能低于MRI分辨率，对此类患者施行局部切除或等待观察将导致后期局部复发。近期研究表明[26,44-46]，约40%～80%的病例呈现出新辅助治疗后肿瘤碎片化反应。肿瘤碎片化与更多的淋巴结转移、更少的降期、阳性切缘和预后不良相关[44-46]。对于这些患者，如果应用TRG评级，都是中等TRG分级[45]，预后并无显著差异。

此外还有一种反应模式：黏蛋白池形成。黏蛋白池形成（又称为胶体反应）与新辅助治疗之间的关系早已为人所知。即使是短期的新辅助放疗方案也会导致黏液腺癌细胞明显增加。在治疗后更长时间，并非所有黏蛋白池均保持有细胞状态，典型的无细胞黏蛋白池可以作为治疗反应的一部分存在。在具有完全病理反应的患者中，27%的患者出现无细胞黏蛋白池[47]，而在所有的新辅助治疗后直肠癌患者中，无细胞黏蛋白池出现的比例约为12%～35%[46,48-51]。pCR患者中无细胞黏蛋白池的存在不影响预后，更有研究提示若新辅助治疗后存在黏蛋白池其预后均更好[46,48-49]。但如果黏蛋白池中残余肿瘤细胞与不良预后相关[48]。胶体反应或黏液变性的确切机制尚不清楚。但有关黏蛋白池的影像研究近乎空白，现有的影像学评价方法均不能鉴别有细胞与无细胞黏蛋白池。

4 不同肿瘤反应模式的临床意义

由于肿瘤碎片化导致肠壁较深层中存在残留的肿瘤细胞，这有可能提示以下问题。

4.1 降期和TRG不一致 有研究分析了降期和TRG的差异[52-57]，结果显示肿瘤消退并不总是伴随着降期。降期仅在肿瘤退缩模式的情况下与TRG趋势一致，而肿瘤碎片化可能并不导致T降期。Rullier等[57]研究显示降期与否提示预后（无病生存和总生存期）价值不同；Xu等[55]研究显示TRG评价具有独立的预后价值（无病生存和总生存期）。

4.2 肿瘤局部再生 一项荟萃分析中，602例放化疗后临床完全缓解的患者，在观察和等待期间，初始临床分期为cT4的患者中局部再生概率为37%[58]，该百分比类似于新辅助治疗后肿瘤碎片化的出现概率。而较小肿瘤（cT1/T2）的局部再生率显著降低，仅约为19%。

4.3 阳性切缘TRG和降期更重要 环周切缘受累是直肠癌患者的主要危险因素之一，新辅助治疗后局部复发和远处复发的风险均增加[59]。既往研究比较了阳性环周切缘与TRG、降期对预后的影响[60-62]，所有多变量分析均指出环周切缘是更为重要的预后影响因素[62]。但在肿瘤碎片化的情况下，切缘阴性与阳性是否具备临床意义尚不可知[26]。

4.4 活检阴性不能排除残留肿瘤 许多研究试图通过治疗后活检确定有无肿瘤残余[20,23,36,63]，共纳入351例患者，结果显示活检的总体准确率仅为51.3%，阳性预测值为26.7%。

5 结论

随着直肠癌新辅助治疗的重要性日益增加，迫切需要精准的、标准化的疗效评价方法或者全新的生物学标志物预测治疗反应。目前的2种不同评效方法：肿瘤降期和TRG，前者忽略了肿瘤反应的异质性，后者固有的主观性限制了其临床应用。随着局部切除和观察等待策略的应用越来越多，我们应时刻警醒：局部切除以及等待观察策略将使具有非碎片反应模式的患者受益，但是如果存在碎片化反应模式，则仍然需要根治切除，现有的疗效评估手段并不能准确筛选碎片化反应的患者。未来的发展方向应基于识别不同的肿瘤反应模式并精准评效，试图为个体化治疗提供更加可靠的应用前提。