影像组学在脊柱疾病中的应用

帕哈提·吐逊江，杨来红，何雄，常玉山，郭辉

脊柱疾病(spinal disease，SPD)是致残和代价高昂的最常见疾病之一，并且随年龄的增长患病风险逐渐增加[1]。SPD的种类繁多，一些SPD在影像学及临床表现上具有许多相似之处(如脊柱感染性疾病，脊柱肿瘤等)，鉴别诊断并提高这类疾病的检出率和诊断准确性一直是临床及影像工作中的重点及难点[2]。脊柱成像已经从数字化X 射线摄影(digital radiography，DR)评估发展到计算机断层扫描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及正电子发射计算机体层成像(positron cmission computed tomography，PET)，这些成像技术成为临床工作中诊断和鉴别SPD不可或缺的检查方法[3]。传统影像学检查方法对SPD的诊断准确性各不相同，SPD的鉴别诊断仍具有挑战性[4]。随着医学影像人工智能(artificial intelligence，AI)技术的迅速发展及大数据的日积月累，传统医疗模式向精准医学模式的过渡，影像组学(radiomics)逐渐成为量化影像图像中各类数据及辅助诊疗疾病的新手段。近年来，包括机器学习(machine learning，ML)、神经网络(neural network,NN)及深度学习(deep learning,DL)在内的AI 技术在神经系统[5]、呼吸系统[6]、骨骼肌肉系统[7]、心血管系统[8]、消化系统[9]、乳腺[10]、泌尿生殖系统[11]等方面已展开应用。部分文献也相继报道了脊柱的精准定位及分割、SPD的诊断及鉴别诊断、治疗及预后风险评估的相关研究。本文重点就影像组学在SPD的应用现状及进展进行综述。

1 影像组学概述

2012年，影像组学这一概念被荷兰学者Lambin[12]提出，就是高通量提取医学影像图像中定量、特征性信息并分析建模[13]。近年来，影像组学逐渐成为科研工作者研究的热点。运用影像组学数据所建立的预测性和描述性模型不仅提供了有价值的诊断、预后或预测信息，还实现了对病灶的分割、特征提取和筛选及预测模型的建立。凭借对大量影像数据信息进一步挖掘、预测和分析来辅助医师做出最准确的诊断[14]。相较于传统影像学(超声、DR、CT、MRI及PET)而言，影像组学是一种多学科交叉、各种影像技术相融合的技术。所研究的组学特征必须具备信息量丰富、可重复性及非冗余性三个特性。为了在建模分析时能获得较为精确的数据并方便用于后续研究，研究者被要求选取可重复性较高且稳定的特征信息[15-16]。

2 影像组学研究的方法及流程

影像组学研究的方法及流程主要包括4 个部分，分别为影像图像获取、图像分割、特征提取和筛选、分类并构建模型[13,16]。

2.1 影像图像获取

目前，各种成像设备(如超声、DR、CT、MR及PET)、图像采集参数及重建方法具有较大差异性，无统一的图像数据规范标准。为了尽可能减少不同机型、不同参数差异所带来的影响及误差，影像图像的收集必须采用相同或相似的扫描参数，或使用相关软件标准化图像[17-18]。

2.2 图像分割

图像分割即识别并勾画出感兴趣区(region of interest，ROI)，如肿瘤、正常组织或其他解剖结构的提取[19]。图像分割包括人工手动分割、半自动分割及自动分割，其中手动分割的准确性较高。手动分割方法受主观因素的影响，分割图像的结果会产生误差，研究者需尽可能地降低主观因素，提供准确并可重复性的边界图像。目前常用的开源软件有ITK-SNAP[20]、3D-slicer[21]等。

2.3 特征提取和筛选

特征值提取和筛选主要是选择有价值的正常或异常影像图像特征信息，包括影像的强度、形状、纹理特征和变换特征(如小波特征)等。直方图是用来描述强度特征，并且在该直方图特征的基础上，还可以计算常用的统计量，如最大值、最小值、均值、峰度、偏度等；ROI的尺寸和3D形态是形状特征描述的代表；纹理特征通常是使用一阶、二阶和高阶统计方法来进行量化提取，通过图像强度离散化方法来定性或定量描述。常使用方差分析选择法(variance threshold)、单变量特征选择法(select k best)、最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)等方法将特征值进行降维并筛选，以获得更具有代表性的特征[22]。

2.4 分类与模型构建

首先将患者数据分为训练集和测试集，然后通过ML对训练集进行模型学习，常用ML模型包括随机森林(random forest，RF)、逻辑回归(Logistic regression，LR)、支持向量机(support vector machine，SVM)等，最后用测试集对预测模型进行性能测试，评测标准常用敏感度(sensitivity，SE)及特异度(specificity，SP)、曲线下面积(area under the curve，AUC)、准确率(accuracy，ACC)等指标[23]。

3 影像组学在脊柱中的应用现状及进展

随着AI 研究的持续深入、技术的进步，影像组学在脊柱影像得到了应用，尤其在脊柱解剖结构自动化识别与分割、SPD的诊断及鉴别诊断、脊柱外科手术等方面的研究获得了重要进展，同时为脊柱外科、影像科医生进一步实现精准医疗提供了新思路、新渠道。

3.1 影像组学在脊柱解剖结构识别与分割中的应用

脊髓、椎体、椎间盘是脊柱的重要解剖结构，也是疾病主要发病位置。脊柱解剖结构是众多研究者在AI 领域研究的热门也是重点，尤其是在DL方面，研究较为成熟。Suri等[24]所构建的DL系统能够在MR、CT 和X 线图像上自动快速分割椎体和椎间盘，并可用于临床上脊柱健康的评估和影像研究。Zhou等[25]研究构建的DL 算法，边界框及其分类功能可以自动检测MRI 图像上的腰椎，并在MRI 断面中定位椎体、对稳定的椎体进行分类，其ACC 和精度分别达到了98.6%和98.9%。在脊柱外科领域，计算机视觉技术(computer vision technology)随着计算机辅助导航、机器人手术和手术室增强现实技术的应用而发展起来，他们需要通过CT 或MRI 对脊柱进行高保真3D重建，这是通过卷积神经网络(convolutional neural network，CNN)自动分割和检测椎体来实现的[26-30]。Vania等[31]提出了一种基于CNN 和全卷积网络(full convolutional network，FCN)混合的全自动CT 脊柱分割方法。研究者对32例患者的脊柱CT图像进行了实验。结果显示，该分割方法提高了椎体、椎间盘、脊髓及连接肋骨等解剖结构的分割精度并取得了很好的分割效果，获得的SE、SP及ACC分别为97%、99%及99%。多项研究共同表明，DL技术可以快速有效地识别并提取脊柱各解剖结构，可以帮助临床医生快速完成诊断工作。

3.2 影像组学在SPD诊断与鉴别诊断中的应用

3.2.1 脊柱退行性疾病

随着人年龄的增长，脊柱结构逐渐退化，脊柱退变的几率增高。椎间盘退变是导致腰痛、下肢麻木及活动障碍的主要原因，是我们需要解决的重点问题，因此成为AI 重点研究的问题。Niemeyer 等[32]将1599 名患者7948 个椎间盘数据导入他们开发的CNN 模型进行训练，基于交叉熵(cross entropy)的分类器获得的可靠性K值为0.92，SE为90.2%，ACC为92.5%。在99.2%的验证案例中，该分类器的预测结果与真实影像的偏差最大为1个Pfirrmann等级，结果显示所开发的分类器明显优于一般人的内部评价和内部诊断的可靠性。该分类器的平均SE 超过90%，在椎间盘退变自动分级方面显示出较高的诊断效能。

3.2.2 脊柱畸形

以青少年特发性脊柱侧凸(adolescent idiopathic scoliosis，AIS)为代表的脊柱侧凸畸形是脊柱外科研究的热门领域，在AI 领域也不例外。Galbusera 等[33]提出了一种基于双平面X 线成像的脊柱形状和脊柱骨盆参数全自动评估的DL 模型，提取患有各种疾病(包括青少年特发性脊柱侧凸、成人脊柱侧凸、脊柱退行性疾病和椎管狭窄)的493 名受试者双平面X 线图像的78 个标志点并计算所设定的参数值(T4～T12后凸、L1～L5前凸、脊柱侧凸Cobb角、骨盆发生率、骶骨和骨盆倾斜度)。该团队对50 例患者进行了预测参数与患者实际情况的定量比较，结果显示所有预测参数均与患者实际情况密切相关，该方法能够自动确定双平面X 线图片中的脊柱形状，并在广泛的临床条件下计算脊柱解剖和姿态参数，具有非常好的视觉性能。目前的研究结果已清楚地表明了AI 技术在脊柱畸形研究中的巨大潜力。

3.2.3 脊柱感染

脊柱感染性疾病常规影像学表现有一定的相似性，鉴别诊断较为困难，但由于不同疾病治疗方案存在较大差异，准确鉴别各种脊柱感染有助于临床采取进一步措施干预治疗[34]。

Liu 等[35]学者通过影像组学的方法比较了61 例化脓性脊柱炎(pyogenic spondylitis，PS)及51 例结核性脊柱炎(tuberculous spondylitis，TS)患者的CT 图像，构建了包括六个预测因素(椎体宽度、后凸畸形、椎体重叠、纵向位置、轴向侵蚀的特殊形态、残存椎体的特殊形态)的简化诊断模型。结果表明椎体重叠和后凸畸形在TS 更常见，该模型具有良好的SE、SP 和ACC，分别为85.59%、87.80% 和86.50%，AUC 为0.95，显示出较好的预测能力，表明基于CT 图像的该简化模型能够准确识别骨质破坏并有助于医生对PS 和TS 的临床鉴别。

3.2.4 脊柱肿瘤

影像组学在脊柱肿瘤鉴别诊断方面的应用取得了较大的进展。Yin 等[36]研究者从95 例经病理证实的53 例骶骨脊索瘤(sacral chordoma，SC)和42例骶骨巨细胞瘤(sacral giant cell tumors，SGCT)患者基于3D 的CT 和CT 增强(CT enhancement，CTE)图像上提取了770 个影像组学特征，并构建了术前对两者的鉴别诊断模型，按照7∶3 的比例，将66 例骶骨肿瘤患者(37 例SC，29 例SGCT)分配到训练组，29 名患者(16 例SC，13 例SGCT)分配到测试组。结果发现，基于CTE 图像特征建立的组学模型性能优于基于CT 图像特征建立的组学模型性能(AUC 分别为0.984、0.889)；基于CTE 图像特征建模，并利用LASSO+GLM分类器模型性能最佳(AUC 为0.984、ACC 为89.7%)。Chianca等[37]学者在脊柱骨肿瘤(原发良恶性肿瘤及脊柱转移瘤)分型的研究显示，对于良性、恶性病灶，ML 算法在训练组及测试组中获得的ACC 分别为94%、86%。对于良性、恶性或转移性病灶，ML 算法在训练组及测试组的ACC 分别为80%和69%。基于磁共振的影像组学和ML 在鉴别诊断良恶性脊柱肿瘤方面显示出较好的潜力。

3.2.5 脊柱骨折

脊柱骨折是较严重的骨折类型之一，严重影响患者的生活质量。无论外伤性与非外伤引起的脊柱骨折均是AI 的研究热门领域。Chee 等[38]科研人员从62 例良性椎体骨折和48例恶性椎体骨折患者CT图像上获取了14个形态学特征，并构建了椎体压缩骨折的恶性程度的预测模型，结果显示低风险组和高风险组恶性椎体骨折在训练组和测试组中的ACC 分别为98.2%和90.9%；基于影像组学的两个重要的临床预测因子(年龄和恶性肿瘤史)在训练组和测试组中显示出良好的校准效果和辨别力；组合模型的辨别性能高于影像组学模型(训练组AUC为0.941，测试组AUC为0.852)或临床预测模型(训练集AUC 为0.924，验证集AUC 为0.849)。研究发现CT 可预测椎体良恶性压缩骨折并具有较高的鉴别能力。

3.2.6 骨髓异常

骨髓异常是血液病常见的阳性表现之一，椎体及其附件受累常见。骨髓异常改变往往有相关家族遗传病史，与基因的变异息息相关。对于骨髓异常的研究一直是AI 技术在脊柱领域重点攻克的方向。Liu 等[39]利用50 例脊柱多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)患者T1WI、T2WI 和脂肪抑制T2 加权图像提取分析了111 个高危细胞遗传学异常(high risk cytogenetic abnormality，HRCA)和137个非高危细胞遗传学异常(non-HRCA)共248 个病灶的影像组学特征，并使用LR 模型学习训练，预测了MM 患者HRCAs 的可行性。在验证集中观察到影像组学模型和组合模型之间的可比AUC 值(AUC 分别为0.863 和0.870，P=0.206)。影像组学模型的AUC 为0.863，SE为78.9%，SP 为78.7%，阳性预测值为0.753，阴性预测值为0.824，ACC 为78.8%，与训练集中的表现相当。常规脊柱MRI的影像组学特征反映了MM 患者HRCA 和non-HRCA 之间的差异。这种基于MRI 的影像组学模型可能是预测MM 患者HRCA的有用且独立的工具。Hwang 等[40]使用SVM 分类器评估了467 例血液病患者腰椎MRI 矢状位T1WI 图像中正常骨髓与病理浸润鉴别诊断的可行性。研究发现SVM 分类器模型在区分病变骨髓和正常骨髓方面的预测性能随着训练集大小的增加而逐渐提高。训练集的分类ACC、SE 和SP 分别为82.8%、81.7%、83.9%，AUC 为0.895 (P＜0.001)。测试集由SVM 和两个独立的放射科医生进行分析，SVM分类器、医生1和医生2的ACC 和SE 分别为82.2%和85.5%、79.4%和82.3%以及82.2%和83.9%。SVM 分类器、医生1 和医生2 的AUC 分别为0.895、0.879 和0.880。SVM 分类器在分离血液病方面的效能与放射科医生相当，同一测试集的SVM 分类器和两个独立放射科医生在ACC、SE 和SP 方面差异无统计学意义。这可以支持经验不足的医生使用脊柱MRI筛查骨髓病患者。

3.2.7 代谢异常

He 等[41]学者分析了32 例骨量减少患者、39 例骨质疏松(osteoprorsis，OP)患者及38 例骨量正常者的腰椎MRI 常规序列(包括T1WI、T2WI 和T1WI+T2WI)图像，提取并分析了组学特征，建立了正常与OP、正常与骨量减少、骨量减少与OP的分类模型。数据显示，基于T1WI 和T2WI 及T1WI+T2WI的放射组学特征，正常椎体与OP模型的AUC分别为0.724、0.682、0.797、正常椎体与骨量减少模型的AUC 分别为0.772、0.772、0.810，骨量减少与OP 模型的AUC 分别为0.730、0.734、0.769。该模型实现了基于常规腰椎MRI的影像组学特征对OP及骨量正常的鉴别，而结合临床特征建立的联合诊断模型能够提高诊断效能，并对诊断OP具有较高的临床应用价值。

3.2.8 脊髓病变

骨性结构对脊髓各方向的压迫，常常导致SPD 的发生。Wang 等[42]使用ML 算法识别对照组和脊髓型颈椎病(cervical spondylotic myelopathy，CSM)组在扩散张量成像(diffusion weighted imaging，DTI)图像中的脊髓区域。SVM 分类器的SE为93.41%、SP 为98.64%、ACC 为95.73%，显示出该方法性能更好，基于DTI 与ML 算法相结合的自动化程序可以准确分类对照组和CSM 组脊髓病变区。脊柱除了骨性结构发生肿瘤，软组织结构也会出现肿瘤性病变，AI在脊髓肿瘤方面的研究逐渐兴起。Ito等[43]研究开发了一套基于DL的系统，该系统能在MRI图像上自动检测脊髓神经鞘瘤(spinal schwannomas)。该团队回顾性分析了50例接受MRI检查的脊髓神经鞘瘤患者矢状位T1WI和T2WI图像，用于对脊柱外科医生诊断效能的训练和验证。将该检测系统与医生的诊断效能相比较，基于T1W1、T2W1 以及T1W1+T2W1 图像中的目标检测ACC 分别为80.3%、91.0%、93.5%，医生诊断的ACC 分别为90.2%和89.3%。数据表明，基于DL 的检测系统与脊柱外科医生的诊断效能相当或者有所提高，该算法的应用或许能减少脊柱外科医生对脊髓神经鞘瘤的误诊及漏诊。

3.3 影像组学在SPD术前术后风险及预后评估中的应用

SPD 在术前术后风险及不良预后的评估是脊柱外科开展手术的重要环节之一，判断手术效果和预防术后并发症就不可避免地需要借助影像检查技术，但是这些检查技术各有利弊，无法满足临床医生认识疾病转归的需求。在AI 技术的辅助下，国内外专家团队也开展了脊柱相关疾病结局的预测，取得了重要进展。

Siccoli 等[44]学者使用前瞻性纳入的635 例接受腰椎管狭窄(lumbar spinal stenosis，LSS)减压手术的患者资料，通过临床重要最小差异(minimum clinically important difference，MCID)对终点进行二分类，预测指标包括6 周和12 个月的腰痛(NRS-BP)和腿痛(NRS-LP)严重程度和奥斯维斯特里残疾指数(Oswestry disability index，ODI)的数值评分量表，以及延长手术时间(＞45 min)、延长住院时间(＞28 h)和再手术。基于各种ML 模型对预测模型训练，以预测感兴趣的终点，预测手术时间延长的ACC 为78%，但AUC 只有0.54；患者再手术的预测ACC分别为69%和63%，AUC值分别为0.66和0.61；能够预测延长住院时间，其ACC 为77%，AUC 为0.58。综上，使用ML 对LSS减压手术的一系列临床相关结局进行手术预测是可行的，术前对预后和治疗风险进行个体化预测分析是LSS 患者外科手术治疗发展过程中的又一步。Wirries 等[45]采用了60名患者的数据用于训练和测试DL算法，研究了DL技术是否可以预测腰椎间盘突出症(lumbar disc herniation，LDH)患者术后6 个月或开始保守治疗后ODI 指数。通过将ODI 量表划分为12 个部分，算法可以实现对ODI 范围的100%准确预测。在治疗6 个月后，保守治疗及外科手术两种治疗方案对受试者实际ODI 值与AI 预测ODI 值偏差范围为3.3%～18.8%，预测结果也显示出个体差异，其中一些差异相当大。可以相信，AI的监督方法将提高治疗结果的可预测性，从而有助于为LDH 等患者提供个体化的治疗建议。不仅在脊柱治疗领域，而且在许多其他无法随机化或纳入高数量患者的医学领域，DL 方法可以作为人工智能进一步发展的基础。

4 局限性与展望

影像组学方法用于SPD 尚存在的问题：SPD 尚无统一的ROI勾画标准化指南，手工勾画ROI工作量大、耗时长，存在偏移；由于影像设备、扫描参数设置存在个体差异，图像质量难以保持一致性；影像组学在脊柱常见疾病的诊断与鉴别诊断方面已展开应用，但是对一些脊柱少见病、地方病的鉴别及风险预测的研究上尚未开展，存在研究序列单一、数据需要标准化及样本量小等问题。

CT 及MRI 常规序列可以提供可重复的放射组学特征和非冗余的特征性，不同的CT 断面及MRI 序列可以提供额外的独立信息[46-47]。以往的影像诊断主要依赖于医师的主观意见，而影像组学则运用高通量大数据进行客观分析，提取内涵海量的数字信息来帮助临床决策，这方面的研究具有广阔的前景。影像组学虽处于初步应用阶段，但是随着研究的不断挖掘及深入，将会有更多新发现并带来实用价值，在工作流程中每一步改进都可能提高结果的准确性。需要影像科和脊柱科医生关注的是，影像组学与脊柱影像学的相融合，不仅将提高临床医生的工作效率，还为患者的精准医疗、个体化治疗提供强有力的参考及帮助。影像组学的进步，不但推动着影像专业发展，而且对整个医学事业的发展具有重要促进意义。

作者利益冲突声明：全部作者均声明无利益冲突。