阿尔茨海默病分子影像探针的研究进展

宗佳滨 兰晓莉 张永学

华中科技大学同济医学院附属协和医院核医学科，分子影像湖北省重点实验室，武汉 430022

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种以进行性认知功能障碍和行为异常为特征的中枢神经系统退行性疾病，是老年人最常见的痴呆类型，其病死率居老年人病死率的第5 位。目前，全球大约有4 400 万AD 患者，由于人口的迅速老龄化，预计到2050 年，AD 患者数可能会翻倍。AD 不仅给患者带来巨大的痛苦，也给其家庭和社会带来了沉重的精神压力和医疗负担。家族性或早发性AD 与遗传因素有关，最常见的是淀粉样前体蛋白（APP）基因、早老素1（PS1）以及早老素2（PS2）基因突变[1]；而对于散发性或晚发性AD，载脂蛋白E（APOE）基因在许多水平上改变人体的衰老过程，从而促进AD 的发生。即使遗传因素与AD 的相关性得到了研究者的广泛支持，但近几年的研究结果更趋向于AD 是由多种复杂病因（如肠道菌群失调[2]、糖尿病、吸烟、衰老和DNA 损伤[3]等）共同作用导致的。AD的大体病理学改变为脑组织萎缩（特别是颞叶和海马区）。组织病理学上有两大典型的改变，即难溶性β 淀粉样蛋白（amyloid beta-peptides，Aβ）在神经元外沉积形成的神经炎性斑块（neuritic plaques，NP）以及Tau 蛋白过度磷酸化在神经元内聚集形成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）。Aβ 的生成与清除失衡被认为是导致神经细胞变性的起始事件。Tau 蛋白是体内含量最高的微管相关蛋白，正常脑中Tau 蛋白的功能是与微管蛋白结合，促进其聚合形成微管及与形成的微管结合来维持微管的稳定性。Tau 蛋白的过度磷酸化使微管结构受损，从而促进Tau 蛋白聚集形成NFT，最终导致突触间连接丧失和神经元死亡[4]。过去，AD 的确诊主要依据尸检病理学分析，近十年来，随着活体脑成像的蓬勃发展，AD 的诊断和疾病管理也发生了巨大变化。CT 和MRI 可以显示双侧颞叶和海马区的萎缩，SPECT灌注显像和18F-FDG PET 可见顶叶、额叶和颞叶，尤其是海马区血流灌注的降低和代谢异常，但这些显像方法均缺乏特异性。近年来，针对Aβ 和Tau 蛋白的显像研究为AD 的诊断提供了更多的病理生理学信息。应用Aβ 特异性PET显像剂可以实现NP 的定性和定量分析[5]，Tau 蛋白PET 显像剂近几年也飞速发展。由于分子水平上的改变在大多数情况下先于脑萎缩等组织病理学改变，且发生在认知症状出现之前， 因此分子影像学检查是临床上诊断AD 的更有前景的方法。此外，分子影像探针可以特异性地结合Aβ 和Tau 蛋白，有利于AD 与其他认知功能障碍的疾病（血管性痴呆、额颞叶痴呆以及路易体痴呆）相鉴别，在临床上具有重要作用。当前对AD 的治疗主要是以综合治疗为主，但改善认知功能减退仍十分困难。针对AD 发病机制的靶点药物也在开发试验阶段[6]，运动疗法、脑干细胞移植等有望成为治疗AD 的新契机。

1 Aβ 显像

1.1 Aβ 显像剂的类别与显像特征

第一种应用于临床的Aβ 特异性显像剂是11C 标记的匹兹堡化合物B（11C-Pittsburg compound B，11C-PIB），其开创了活体脑分子影像的先河。PIB 是一种硫磺素-T 类似物和苯并噻唑衍生物，属脂溶性小分子化合物[7]，可以自由进入血脑屏障，与脑组织NP 中的Aβ 高灵敏度、高特异性结合[8]。目前，我国大多数确诊为AD 的患者已经是中至重度，而早期诊断和干预可改善AD 的预后。轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常衰老和痴呆的一种中间状态[9]，11C-PIB PET 可以在明显的临床症状出现之前在早期发现脑组织中异常的Aβ 沉积，有利于早期干预，防止患者由MCI发展成AD。在AD 患者中，可见与尸检病理解剖老年斑中Aβ 沉积相一致的额叶、顶叶以及颞叶皮质，尤其是海马区的11C-PIB 放射性浓聚区[10]，同时可以根据额叶、颞叶有无明显的11C-PIB 摄取来鉴别额颞叶痴呆与AD。临床研究结果表明，AD 患者的11C-PIB PET 阳性率很高，可达88%左右，且11C-PIB PET 对MCI 患者的AD 进展预测也有较高的灵敏度和特异度[11]。孙逊等[12]的研究结果表明，11C-PIB PET/MR 一体化成像可实现脑区准确分割以获取关键脑区的半定量数据，可用于分析AD 患者Aβ 显像的特点，为认知功能障碍的诊断提供精确的影像学信息。然而，由于11C-PIB 的半衰期较短，故限制了其广泛应用。

18F 标记的Aβ 显像剂很好地克服了11C-PIB 半衰期短的缺陷，且其在体内与Aβ 的结合方式类似于11C-PIB，同样可以与NP 中的Aβ 高特异性结合。4-[（E）-2-[6-[2-[2-（2-（18F）氟酰基乙氧基）乙氧基]乙氧基]吡啶-3-基]乙烯基]-N-甲基苯胺（4-[(E)-2-[6-[2-[2-(2-(18F) fluoranylethoxy) ethoxy]ethoxy]pyridin-3-yl]ethenyl]-N-methylaniline，18F-florbetapir 或18F-AV-45）是第一个被批准应用于临床的Aβ 显像剂[13]，其具有很高的Aβ 亲和力及良好的药代动力学特性。临床研究结果表明，18F-AV-45 检测NP 中Aβ 的灵敏度和特异度分别为94%和100%[14]，且18F-AV-45 PET 结果为阳性的MCI 患者认知功能衰退和发展成为AD 的可能性都高于18F-AV-45 PET 结果为阴性的MCI 患者。AD 患者的尸检病理学分析和18F-AV-45 PET 中异常的Aβ 沉积存在高度的相关性[15]。此外，AD 患者大脑中Aβ 的沉积呈不均匀性，脑区标准化摄取值比值（standardized uptake value ratio，SUVR）呈波动性，这表明AD 患者的Aβ 沉积具有多样性[16]。且简易智力状态检查（MMSE）评分与多个脑区18F-AV-45 的SUVR 呈负相关，这提示Aβ 沉积在AD 的病理生理学机制中起着关键性的级联作用。通过18F-AV-45 的视觉分析和SUVR 的定性判断可以辅助AD 与MCI 和健康受试者相鉴别[17]。

2-[3-（18F）氟-4-甲氨基苯基]-1,3-苯并噻唑-6-醇（2-[3-[18F]fluoro-4-(methylamino)phenyl]-1,3-benzothiazol-6-ol，18F-flutemetamol）也是一种常用的18F 标记的Aβ 显像剂，其结构和检测Aβ 的能力与11C-PIB 相似，18F-flutemetamol 鉴别AD 患者与健康受试者的灵敏度和特异度分别为97%和85%[14]。同样，其摄取与认知功能障碍的严重程度呈负相关[18]，且能有效鉴别AD 与MCI，18F-flutemetamol PET 的阴性预测值高，能将无AD 相关淀粉样病变的认知功能障碍（如主观认知下降患者）与AD 患者区分开来[19]。

4-[（E）-2-[4-[2-[2-（2-（18F）氟酰乙氧基）乙氧基]乙氧基]苯基]乙烯基]-N-甲基苯胺（4-[(E)-2-[4-[2-[2-(2-(18F)fluoranylethoxy)ethoxy]ethoxy]phenyl]ethenyl]-N-methylaniline，18F-florbetaben）同其他18F 标记的Aβ 显像剂一样，在AD 患者的额叶、颞叶和顶叶有放射性浓聚，且在AD 患者后扣带回中的放射性浓聚具有特异性，可将AD 与其他类型的痴呆相鉴别[20]。

1.2 Aβ 显像的临床应用评估与进展

Aβ PET 对Aβ 沉积所致的NP 有较高的检测灵敏度，且脑组织局部的Aβ 显像剂放射性浓聚区域与MRI 显示的脑萎缩区域有高度的相关性，Aβ PET 结果为阴性的认知功能障碍患者也基本可以排除AD。但是，Aβ PET 阳性对AD的诊断特异度相对较低，在健康受试者和其他原因引起的认知功能障碍患者中也可能发现Aβ 显像剂摄取升高[10]。研究结果表明，PET 显示脑组织Aβ 异常沉积的严重程度与脑脊液中Aβ 的含量呈明显负相关，在临床症状出现之前，其就能检测到脑组织中异常的放射性浓聚和脑脊液中Aβ 含量的下降[21]。目前，Aβ 新型显像剂主要包括18F 标记的分子影像探针及Aβ SPECT 显像剂，后者正处于临床试验阶段。

2-[2-（18F）氟-6-甲氨基吡啶-3-基]-1-苯并呋喃-5-醇（2-[2-(18F)fluoranyl-6-(methylamino)pyridin-3-yl]-1-benzofuran-5-ol，18F-AZD4694 或NAV4694）是苯并呋喃衍生物，其结构类似于11C-PIB，但半衰期为110 min，故相较于11C-PIB 更有优势。一项临床研究结果表明，18F-AZD4694 可以定量评估NP 中Aβ 的含量，可为临床医师提供额外的信息；此外，18F-AZD4694 除了有对Aβ 特异性显像的特点，还有与脑白质结合低的优点，因此其在AD 的诊断和鉴别中更有优势和应用前景[22]。

4-[6-（2-（18F）氟酰乙氧基）咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]-N-甲基苯胺（4-[6-(2-(18F)fluoranylethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]-N-methylaniline,18F-FIBT）是一种新型18F 标记的Aβ 显像剂，具有良好的药代动力学特性（如脑组织快速摄取和清除）、高亲和力及迄今为止最高的特异性[23]，但18F-FIBT 仍存在脑白质的非特异性摄取。有研究结果证明，18F-FIBT 的放射性摄取与AD 的病理学进展有更好的相关性，在AD 的进展阶段，可检测到明显升高的放射性摄取；在AD 痴呆前阶段，只检测到轻度升高的放射性摄取；在非AD 的受试者中，没有检测到放射性摄取[24]，这一特性有利于其用于AD 的早期诊断和治疗监测。

此外，关于Aβ SPECT 显像剂也有大量的研究。 6-碘-2[4-（1 氢-3-吡唑基）苯基]咪唑[1,2-a]吡啶（123I-DRM106 或125I-DRM106）[25]与传统的Aβ SPECT 显像剂125I-2-（4'-二甲基氨基苯基）-6-碘咪唑并[1,2-α]吡啶（125I-IMPY）相比有更高的灵敏度，可检测出AD 患者壳核和尾状核的Aβ 沉积；放射性碘咪唑吡啶衍生物123I-ABC577 可以与AD 患者额叶、颞叶和后扣带回的Aβ 高亲和力结合，且脑白质的摄取率最低[26]。一项临床研究结果表明，与健康受试者相比，AD 患者双侧扣带回、双侧壳核、丘脑和额下回的放射性摄取相对较高，目前Aβ SPECT 显像剂主要用于临床研究，未来有望将Aβ SPECT 显像剂与PET 显像剂联合用于AD 的早期诊断和鉴别诊断。

2 Tau 蛋白显像

2.1 第一代Tau 蛋白PET 显像剂

过度磷酸化的Tau 蛋白异常聚集形成的NFT 是AD 的第二个特征性病理学表现，但因在大脑中存在不同亚型和总数较少的Tau 蛋白聚集体，因此相比于Aβ 显像，Tau 蛋白显像更为复杂。这就要求显像剂有良好的药代动力学特性（如脑组织快速摄取和清除）、较低的非特异性结合（如与脑白质结合较低）以及对AD 病变中Tau 蛋白更高的特异性和亲和力[27]。应用于PET 的Tau 蛋白特异性显像剂已开发了近十年，第一代显像剂主要包括：7-[6-（18F-氟）3-吡啶基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚（7-[6-(18F)fluoranylpyridin-3-yl]-5Hpyrido[4,3-b]indole,18F-AV-1451、18F-flortaucipir 或T807）；THK 系列，如2-（4-氨基苯基）-6-（2-18F-氟）喹啉（18F-THK-523）及其衍生物18F-THK-5105、1-氟-3-[2-[4-（甲氨基）苯基]喹啉-6-基]氧丙-2-醇（1-fluoro-3-[2-[4-(methylamino)phenyl]quinolin-6-yl]oxypropan-2-ol,18F-THK-5117）、1-氟-3-[2-[6-（甲基氨基）吡啶-3-基]喹啉-6-基]氧丙烷-2-醇（1-fluoro-3-[2-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]quinolin-6-yl]oxypropan-2-ol,18F-THK-5351）以及2-[（1E,3E）-4-[6-（（11C）甲基氨基）吡啶-3-基]丁-1,3-二烯基]-1,3-苯并噻唑-6-醇（2-[(1E,3E)-4-[6-((11C)methylamino)pyridin-3-yl]buta-1,3-dienyl]-1,3-benzothiazol-6-ol，11C-PBB3 ）[28]。

18F-AV-1451 是迄今为止应用和研究最广泛的Tau 蛋白PET 显像剂，其是苯丙咪唑嘧啶衍生物，可以与AD 患者脑组织中的NFT 高特异性结合（比与Aβ 的亲和力高至少25 倍以上）。PET 显示的显像剂滞留模式与Braak 病理分期的Tau 蛋白沉积一致[29]。18F-AV-1451 PET 显示AD 患者的额叶、顶叶和颞叶皮质以及海马区呈放射性浓聚，且在脑白质、中脑、丘脑和基底节区具有较低的非特异性结合[30]。18F-AV-1451 的浓聚仅限于与临床症状相关的脑区，与MRI 和Aβ 显像相比，18F-AV-1451 的放射性浓聚区与18F-FDG 的低代谢区有更好的相关性。此外，18F-AV-1451能鉴别AD 与其他神经退行性疾病，如Tau 蛋白PET 显示，与路易体痴呆引起的具有相似临床特征的患者相比，AD患者具有更高的Tau 蛋白结合[31]。但在一些其他病变中也检测到18F-AV-1451 浓聚，如在运动性失语症患者中，可在中央前回和运动性语言中枢（Broca 区）检测到放射性摄取；在额颞叶痴呆患者中，可在额叶、颞叶中观察到放射性摄取增高[32]。一项纵向研究结果表明，18F-AV-1451 的摄取随着时间的推移而升高，且与临床症状的恶化以及认知功能障碍的严重程度相关[27]。此外，应用单胺氧化酶-B（monoamine oxidase-B，MAO-B）抑制剂后，18F-AV-1451 的摄取并无很大变化，这表明其不存在MAO-B 的脱靶结合。但是，目前也发现了一些18F-AV-1451 非特异性病变的结合位点：如神经黑色素和黑色素细胞、出血性病变、铁、脉络丛钙化和软脑膜等[33]，因此，对于18F-AV-1451 非靶向结合的来源以及其检测非Tau 蛋白病变的能力仍然需要进一步的研究。

THK 系列显像剂是一类喹诺酮类衍生物。18F-THK-523和18F-THK-5105 检测Tau 蛋白的灵敏度有限，且其与脑白质也有很高的结合率，故无法在体内对Tau 蛋白进行视觉分析和定量评估[34]。18F-THK-5117 更有应用前景，但由于其仍然与脑白质高度非特异性结合，所以18F-THK-5351 应运而生。因18F-THK-5351 低亲脂性的物理特点大大减少了其与脑白质的非特异性结合，而可以与Tau 蛋白高特异性结合，故其成为目前应用和研究最广泛的THK 分子影像探针。但一项研究结果表明，18F-THK-5351 在健康受试者的基底节区也表现出了较高的摄取且其与NFT 的特异性结合会被MAO-B 抑制剂阻断，这提示18F-THK-5351 与MAO-B具有很高的亲和力[33]。MAO-B 主要分布在线粒体外膜上，是神经递质代谢中最重要的功能型蛋白酶，能够催化多巴胺、苯乙胺等单胺类神经递质的氧化脱氨，对维持中枢神经系统稳态起着重要作用。一项研究结果表明，给予AD患者MAO-B 抑制剂后，18F-THK-5351 的信号强度降低了50%；使用MAO-B 特异性显像剂可显示出与18F-THK-5351类似的纹状体、丘脑和苍白球的放射性浓聚[35]。但是由于18F-THK-5351 存在与MAO-B 的脱靶结合，因此图像上的放射性浓聚区无法区分18F-THK-5351是结合了NFT 还是MAO-B，故降低了18F-THK-5351 诊断AD 的特异度。

11C-PBB3 是一种苯基-丁二烯基-苯丙噻唑衍生物，具有良好的药代动力学特性。11C-PBB3 对Tau 蛋白有着极高的亲和力，其在AD 患者脑内的摄取模式与Braak 分期的Tau 蛋白沉积一致，并随着疾病的进展扩展到关联皮层[36]。但11C-PBB3 在纹状体和丘脑也表现出较高的信号[31]，且由于半衰期较短限制了其应用。

2.2 第二代Tau 蛋白PET 显像剂

新型Tau 蛋白PET 显像剂可以高度特异性地结合Tau蛋白，而不对正常脑组织中的Aβ 以及非特异性结合位点表现出亲和力。第二代显像剂主要包括：1-（18F）-[[2-[（1E,3E）-4-[6-（甲氨基）吡啶-3-基]丁二烯基-1,3-二烯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]氧基]丙烷-2-醇（1-(18F)-[[2-[(1E,3E)-4-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]buta-1,3-dienyl]-1,3-benzothiazol-6-yl]oxy]propan-2-ol,18F-APN-1607 或18F-PM-PBB3）、6-（18F）氟-3-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基异喹啉-5-胺（6-(18F)fluoranyl-3-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-ylisoquinolin-5-amine,18F-MK-6240）、11-(2-（18F）氟烷基吡啶-4-基）-4,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三烷-1（9）,2（7）,3,5,10,12-己烯（11-(2-(18F)fluoranylpyridin-4-yl)-4,8,10-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7),3,5,10,12-hexaene,18F-PI-2620）、2-（6-[18F]氟-吡啶-3-基）-9H-二吡啶并[2,3-b;3′,4′-d]吡咯（18F-RO-948）以及18F-GTP1。

18F-APN-1607 或18F-PM-PBB3 是PBB3 系列的新一代衍生物，具有更好的药代动力学特性和相对较长的半衰期，与AD 患者的Tau 蛋白结合有更高的特异性，在健康受试者基底节中的放射性摄取低于11C-PBB3[37]，能更准确地显示AD 患者的NFT，且相较于其他Tau 蛋白PET 显像剂，其非特异性结合较少，故其更具优势和潜力。此外，基于主成分分析（PCA）的尺度子轮廓模型（SSM）是一种多变量分析方法，可以更加灵敏地识别组织间18F-APN-1607 的摄取差异[38]，从而提高诊断的准确率。

18F-RO-948[27]和18F-MK-6240[39]在AD 患者的内侧颞区、前后扣带回皮质、侧顶叶、枕叶以及前额叶皮层的放射性摄取显著升高。18F-PI-2620 在颞叶、顶叶及前后扣带回皮质表现出较高的摄取，而在非靶区的快速清除使得其有较高的特异性[40]。18F-GTP1 可以与AD 患者Tau 蛋白聚集的脑区高特异性结合，且随着认知功能障碍程度的加重特异性结合升高，可作为监测病情的有效手段[41]。

2.3 Tau 蛋白显像的临床应用评估与进展

Tau 蛋白显像的研究和临床应用大多与Aβ 显像一致，但又在疾病分期、病情评估、协助AD 的早期诊断和鉴别诊断等方面表现出其独特的临床价值。Tau 蛋白沉积与其他神经元损伤标志物密切相关：Tau 蛋白显像和Aβ 显像的结合分析结果表明，Aβ 显像结果为阳性的患者的Tau 蛋白沉积增加会导致临床症状恶化，这提示Aβ 沉积会导致Tau 蛋白病变的范围扩大；18F-AV-1451 和18F-THK-5351 的高摄取区与18F-FDG 的低代谢区密切相关，且相关程度与患者年龄的增长、疾病的进展和脑组织中Tau 蛋白的含量成正比；18F-AV-1451 的分布与MRI 显示的局部脑萎缩高度相关，这提示Tau 蛋白的沉积会促使局部脑组织发生退行性变[42]。此外，18F-AV-1451 的摄取与脑脊液中总Tau 蛋白和磷酸化Tau 蛋白在AD 的早期诊断中表现出一致性，但在AD 患者的晚期阶段，18F-AV-1451 显像的诊断性能优于脑脊液Tau蛋白测定。除了应用Tau 蛋白PET 进行诊断外，目前由于抗Tau 蛋白靶向治疗的进展[6]，18F-AV-1451 还可用于评估Tau 蛋白靶向疗法在体内的治疗效果。目前，除了上述常用的Tau 蛋白显像剂外，新型显像剂也在临床前研究中，其中N-甲基乙酰胺（N-methylacetamide，NML）[43]和JNJ-311[44]都已在实验中表现出显像Tau 蛋白的能力，有望成为新一代Tau 蛋白显像剂。

3 小结与展望

对于神经退行性疾病的分子影像学诊断，目前主要是基于Aβ 和Tau 蛋白两个经典的组织病理学改变。在过去的20 年里，随着新型显像剂和图像分析技术的发展，AD的分子显像取得了重大进展，从而帮助临床医师更好地理解AD 潜在的病理过程和病理生理学机制。除了脑灌注和葡萄糖代谢显像已经得到临床证实并被纳入2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南[45]外，Aβ 和Tau 蛋白分子显像对于AD 的早期诊断和鉴别诊断以及MCI 患者进展为AD 的预测做出了巨大贡献。AD 等神经退行性疾病的病理因素往往是复杂多样和异质性的[1]，因此未来的分子影像探针应及时跟踪各种蛋白在AD 网络中的进展，从而进行早期干预，延缓AD 的发展。不同分子影像探针以及将PET 与其他诊断方法联合应用进行优势互补可以提高AD 诊断和分期的准确率[46]。目前，纳米级别的显像剂是未来研究的热点，现已证实纳米颗粒具有良好的松弛性和生物相容性，在神经显像方面有着广阔的应用前景。

由于AD 患者存在一定量的“生理性”Aβ 沉积，所以降低了Aβ PET 诊断AD 的准确率。因此Tau 蛋白PET 在诊断疑似的AD 患者中具有一定的优势，2 类不同的显像剂间能互补和验证。但特异性结合也可发生在非Tau 蛋白的其他病变区域，故需要进行更大规模的研究以确定非靶来源。虽然18F 标记的分子影像探针数量较多，但大多数尚未取得满意的研究结果，因此开发合成新型分子影像探针十分必要。PET 显像剂应与靶蛋白具有较高的亲和力，且具有较低的非特异性结合，以减少背景信号，提高信噪比。另一种有助于提高AD 分子影像探针显像质量的方法是信号探测系统的技术改进[47]，比如研发脑PET 专用探测器以实现从全身PET 到器官专用PET 的改进。此外，开发新的图像处理算法、影像组学分析等也可能提高PET 的诊断准确率。

除了Aβ 和Tau 蛋白2 个经典的组织病理学改变外，AD 触可塑性受损。Aβ 和Tau 蛋白可能诱导突触功能的改变，对突触产生毒性作用，由于突触功能是认知的基础，因此突触损伤或丢失是神经变性的早期标志，与AD 患者的认知功能下降关系最为密切，所以针对突触损伤或丢失的分子影像探针或生物标志物的开发与研究极为重要。目前，研究者已经通过11C-UCB-J 标记突触囊泡糖蛋白2A（synaptic vesicle glycoprotein 2A，SV2A）实现了活脑突触的可视化，AD 患者海马区的SV2A 信号比健康受试者下降40%以上[48]。此外，将SV2A PET 与脑脊液突触蛋白水解片段、定量脑电图显示的皮层突触电流的变化、18F-FDG PET 显示的糖代谢变化信息以及MRI 提供的解剖学信息相结合，有望进一步细化AD 分期。故针对突触损伤和丢失的分子影像探针，尤其是多种生物标志物的联合应用对于AD 的诊断、临床分期以及病情评估具有很好的前景[49]。

当前，Aβ 和Tau 蛋白显像理想探针的研发仍然面临困难和挑战，但未来分子影像学一定会对AD 的早期诊断、治疗和预后产生深远的影响，造福所有AD 患者。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明宗佳滨负责文献的收集与整理、综述的撰写；兰晓莉、张永学负责命题的提出、综述的审阅与修订