重复经颅磁刺激治疗帕金森病相关神经病理性疼痛的临床研究

欧阳桂兰，明 慧，赖燕蔚，朱海兵

（赣南医学院第一附属医院神经内科，江西 赣州 341000）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）临床症状可分为运动症状、非运动症状。非运动症状包括疼痛、睡眠障碍、焦虑抑郁精神症状等，其中疼痛是影响患者生活质量的重要因素，甚至部分患者为难治性的神经病理性疼痛（Neuropathic pain，NP）。为减轻患者的疼痛程度及提高患者生活质量，疼痛是治疗的首要目标。随着人们对重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）的神经调控技术研究深入，发现该项技术可应用于治疗NP，且疗效显著［1］。本研究选取就诊于我院的96例PD相关NP患者作为研究对象，探讨使用rTMS治疗PD相关NP的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2021年1月至2022年2月就诊于我院神经内科的96例PD相关NP患者为研究对象，随机分为对照组和研究组，各48例。对照组中男25例，女23例，年龄46～78岁，平均（60±8.8）岁，PD病程2～10年，平均（5.5±4.5）年，Hoehn-Yahr（H&Y）分级2.0～5，平均（3.52±0.8）；研究组中男26例，女22例，年龄47～79岁，平均（61±9.0）岁，PD病程2～10.5年，平均（6.1±4.4）年，H&Y分级2.0～5.0，平均（3.61±0.9）。两组性别、年龄、病程、病情分级等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有研究对象在入组后均进行了必要的常规检查。

1.2 诊断标准所有入组对象均为PD伴发NP，并且NP病程3个月以上，同时符合2016年中国帕金森病诊断标准，神经性症状和体征的利兹评估（LANSS）≥12分［2］。

1.3 入选标准符合上述诊断标准；30岁≤年龄≤80岁；由患者本人或其授权的委托人签署知情同意书。该研究方案符合人体试验伦理学标准，并且得到本院伦理委员会批准同意。

1.4 排除标准不符合上述诊断标准，帕金森叠加综合征及继发性帕金森综合征等；精神、认知及语言功能障碍的患者；体内植入了起搏器或刺激器等植入装置；有心脏、肝肾及造血系统严重疾病患者；正在服用治疗NP的相关药物或接受其他临床试验者。

1.5 实验方法两组患者均同时维持入组前相关抗PD的药物种类及剂量不变治疗。⑴对照组：常规服用中枢镇痛药加巴喷丁片0.3 g，每天2次，并给予假性刺激，连续治疗10 d。⑵研究组：同样服用加巴喷丁片0.3 g，每天2次，同时辅以rTMS，连续治疗10 d；用CCY-Ⅳ型磁刺激器（武汉依瑞德公司），磁场强度最大2.0 T，圆形线圈。患者身处安静房间，全身放松平躺于治疗床，头部制动，先选定初级运动区（M1）为靶点并在颅脑表面进行标记，通过测定静息态运动诱发电位阈值，校正颅骨表面标记点，即为运动诱发电位稳定点为刺激靶点；以低频（1.0 Hz）刺激患者双侧额叶，90%静息阈值为场强，每天2 800次脉冲（每天80个序列，每序列35次脉冲，每10 s为序列间隔）。同时，观察两组患者在试验过程中的不良反应。

1.6 神经功能量表评定对患者进行的全面和专项神经功能量表评定均由经过专业培训的神经科医生完成。统一帕金森病评价量表、H&Y分级评估病情程度，国王帕金森病疼痛评价量表（King Parkinson's disease pain rating scale，KPPS）量化疼痛程度，匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评估睡眠情况，汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）评分评估焦虑情况。两组患者均于治疗前、治疗结束时、治疗结束1周后、治疗结束2周后进行上述量表各评定一次。

1.7 统计学方法数据应用SPSS 17.0软件进行分析，计数资料采用卡方检验；计量资料采用±s表示，两独立样本间数据比较行t检验，多组间比较采用单因素方差分析，用SNK检验法进行两两比较。组间不同时间点资料的比较则采用重复测量方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后KPPS评分比较经重复测量方差分析球形检验得P=0.185，满足球形假设。组间效应分析显示不同组KPPS评分的差异有统计学意义（F分组=20.689，P＜0.001），组内效应分析显示不同时间KPPS评分的差异有统计学意义（F时间=286.338，P＜0.00l），分组与时间之间存在交互作用（F分组×时间=6.369，P=0.002），提示两组KPPS评分随时间的变化趋势不同，此时分析分组、时间的单独效应。进一步行多重比较得知：对照组治疗结束1周、2周后与治疗前KPPS评分比较变化不明显，差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组治疗结束时及研究组治疗后各时间点KPPS评分较治疗前均有下降，治疗后不同时间点研究组治疗后KPPS评分均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后KPPS评分的比较/±s，分

表1 两组治疗前后KPPS评分的比较/±s，分

注：与治疗前比较，a P＜0.05；与治疗前比较，b P＞0.05；与对照组比较，c P＜0.05。

治疗结束2周后35.89±8.93b 30.97±9.87ac组别对照组研究组n 48 48治疗前35.86±9.28 35.15±9.52治疗结束时27.86±6.35a 20.27±5.56ac治疗结束1周后34.92±7.79b 27.68±7.32ac

2.2 两组治疗前后PSQI评分比较经重复测量方差分析球形检验得P=0.169，满足球形假设。不同组之间、不同时间点之间KPPS评分的差异均有统计学意义（F分组=18.293，P＜0.001；F时间=236.258，P＜0.001），且分组与时间之间的交互作用有统计学意义（F分组×时间=7.138，P=0.003）。进一步行多重比较得知：对照组治疗后各时间点PSQI评分较治疗前变化不明显，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组治疗后各时间点PSQI评分较治疗前均有下降，治疗后不同时间点研究组治疗后PSQI评分均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后PSQI评分的比较/±s，分

表2 两组治疗前后PSQI评分的比较/±s，分

注：与治疗前比较，a P＞0.05；与治疗前比较，b P＜0.05；与对照组比较，c P＜0.05。

治疗结束2周后11.89±5.93a 8.37±3.27bc组别对照组研究组n 48 48治疗前11.68±5.28 12.65±4.52治疗结束时10.06±3.35a 7.27±3.16bc治疗结束1周后11.92±4.79a 7.82±2.32bc

2.3 两组治疗前后HAMA评分比较经重复测量方差分析球形检验得P=0.189，满足球形假设。不同组之间、不同时间点之间KPPS评分的差异均有统计学意义（F分组=19.581，P＜0.001，F时间=252.166，P＜0.001），且分组与时间之间的交互作用有统计学意义（F分组×时间=9.036，P=0.002），提示两组HAMA评分随时间的变化趋势不同。进一步行多重比较得知：对照组治疗后各时间点HAMA评分较治疗前变化不明显，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组治疗后各时间点HAMA评分较治疗前均有下降，治疗后不同时间点研究组治疗后HAMA评分均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后HAMA评分的比较/±s，分

表3 两组治疗前后HAMA评分的比较/±s，分

注：与治疗前比较，a P＞0.05；与治疗前比较，b P＜0.05；与对照组比较，c P＜0.05。

治疗结束2周后15.32±4.23a 10.85±5.29bc组别对照组研究组n 48 48治疗前15.52±5.29 15.71±5.32治疗结束时15.01±3.38a 7.31±2.17bc治疗结束1周后14.92±3.53a 9.69±3.35bc

2.4 不良事件两组患者在试验期间均无严重不良事件，研究组出现3例（6.25%）轻度不良事件，2例为短暂性头晕、1例为短暂性血压升高，经调低刺激强度及休息后症状均消失；对照组出现2例（4.17%）轻度不良事件，2例为短暂性头晕。两组患者不良事件发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.889，P=0.326）。

3 讨论

NP是PD常见的非运动症状，是由周围或中枢神经系统的损伤或功能障碍引起的慢性疼痛；它以持续性、自发性疼痛及痛觉过敏为特征［3］。目前，药物治疗是NP的主要治疗方法，包括抗癫痫、抗惊厥及三环类抗抑郁药等［4］。然而，在许多患者中，药物治疗对疼痛缓解的满意度较低。此外，药物会造成许多不良影响，甚至导致药物依赖和滥用［5］，并且推荐水平不高［6］。rTMS作为一种无创、安全的非药物治疗方法，已被广泛应用于NP。PD相关的NP与黑质多巴胺能神经元变性大量丢失或皮质-基底节-丘脑环路损害有关，多巴胺调控疼痛机制功能障碍，导致PD患者疼痛阈值降低，从而引发NP发生。rTMS技术使用来自外部刺激器的磁脉冲靶向特定的皮质区域，以产生可改变皮质细胞动作电位的诱导电流，诱导神经元去极化，并最终导致神经系统的功能性甚至结构可塑性改变［7］，致使PD患者疼痛阈值增加，缓解NP目的。本研究中，对照组服用加巴喷丁片及施加假性刺激治疗，研究组给予加巴喷丁片及rTMS治疗，两组患者治疗结束时KPPS评分与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05），并且研究组在治疗结束时、1周后、2周后与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明，rTMS技术有助于改善PD相关NP。

研究表明，49%～65.22%PD患者有睡眠障碍，是该病最常见的非运动症状之一［8-9］。同时，NP与睡眠障碍具有一定共患性，相互影响。有研究发现，用rTMS技术刺激PD患者双侧前额叶皮质能达到改善睡眠障碍。丁玲等［10］研究也发现，PD睡眠障碍与血浆谷氨酸和γ-氨基丁酸的水平下降密切相关，通过rTMS刺激能使PD睡眠障碍患者血浆谷氨酸和γ-氨基丁酸水平的升高，并且可改善患者睡眠障碍。在本研究中，我们通过低频rTMS刺激研究组患者双侧额叶10天后，在治疗结束时、1周后、2周后PSQI评分与治疗前及对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。说明rTMS技术在治疗PD相关NP也可改善睡眠。

NP不仅会干扰日常活动、工作和睡眠，还会增加患者抑郁和焦虑等情绪障碍的发病率［11］。此外，焦虑和NP均是PD的非运动症状，两者具有一定的共患性，可能和皮质-基底节-丘脑环路参与多种感觉的整合有关。同时，焦虑和NP有许多相同的神经递质，包括谷氨酸、γ-氨基丁酸、细胞因子等，这些均提示焦虑与NP是相互影响的恶性循环［12］。在本研究中，我们通过低频rTMS刺激研究组患者双侧额叶10天后，在治疗结束时、1周后、2周后HAMA评分与治疗前及对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。说明，rTMS技术在治疗PD相关NP也可改善焦虑。

两组患者在试验过程中均无严重不良事件，研究组出现3例（6.25%）轻度不良事件，对照组出现2例（4.17%）轻度不良事件，两组患者不良事件发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.889，P=0.326）。这表明rTMS治疗PD伴NP安全性高。

综上所述，rTMS技术有助于改善PD相关NP，同时可改善睡眠障碍、焦虑，治疗安全性高，在临床中值得推广和应用。但该研究仍有局限性，需更大样本进一步证实，且远期疗效有待进一步研究。