非损伤性双肺缺氧预处理对单肺通气手术患者的肺保护作用

江宁彬 许梅 李泉 喻欣 肖华

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院深圳医院1麻醉科，2胸外科（广东深圳 518116）

肺癌的发病率和死亡率均位居前列，无论良性的肺结节或早中期的肺癌，手术治疗均是重要的治疗手段［1］。单肺通气肺隔离技术作为胸外科手术的重要组成部分［2-3］，目的是使术侧肺叶塌陷以暴露术野，同时保护非手术的肺组织，保障患者的生命安全。

单肺通气（one⁃lung ventilation，OLV）是一种非生理性的通气模式，围术期低氧血症发生率达20%以上［4］，如何降低OLV手术患者围术期低氧血症和肺损伤发生率，改善患者预后，一直是临床工作重点和难点，也是科学研究的热点［5］。前期研究发现，对OLV患者实施单肺缺氧预处理，可以明显改善OLV患者的氧合，减少术后肺部并发症的发生率［6］，相关研究［7］也证实单肺缺氧预处理的可行性和积极作用。同时，双肺低氧预处理也能达到明确的肺保护效应［8-9］。

本研究采用非损伤性双肺缺氧预处理（non⁃injurious double lung hypoxia preconditioning，NIDL⁃HP）的方法，旨在通过观察并验证其对OLV肺保护的积极作用，以寻求更为简便可行的OLV肺损伤预防措施。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究于2021年4月21日在中国临床试验注册中心完成注册（注册号ChiCTR⁃2100045127）。经中国医学科学院肿瘤医院深圳医院伦理委员会批准（伦理号KYKT2021⁃1⁃2），选择择期左或右侧OLV肺叶切除手术成年患者共60例，年龄18～64岁，ASA分级Ⅰ-Ⅱ级，术前肺功能基本正常［FEV1：男≥（3.197±0.117）L、女≥（2.314±0.048）L；FEV1.0/FVC%>80%］，无心脑血管疾病，无胸科手术及放化疗病史。随机分预处理组（A组）和对照组（O组），各30例。

两组入选的患者一般情况（年龄、身高、体质量等）、ASA分级、手术类型、麻醉及OLV时长差异无统计学意义（P>0.05）。所有患者术前行动脉穿刺置管测压，麻醉诱导后置入双腔支气管导管后行机械通气，吸入氧浓度（FiO2）70%，潮气量（VT）8 mL/kg，呼吸频率（RR）10～12次/min，维持呼气末二氧化碳（PetCO2）35～40 mmHg，患者状态指数（PSi）维持在25～50。麻醉全程以丙泊酚静脉把控输注，间断静脉注射镇痛药和肌松药。切皮前3 min启动非术侧肺OLV，术毕麻醉复苏拔管。术后以舒芬太尼为主要药物予以静脉镇痛。

1.2 两组处理方法A组：预处理组，消毒铺巾后，完全断开双腔管与呼吸回路接口3次，交替缺氧预处理、双肺通气（two⁃lung ventilation，TLV）各1 min，TLV时FiO270%。预处理结束后恢复TLV，至切皮前启动OLV的时间控制在3～5 min。O组：对照组，插管后TLV，FiO270%，切皮前3～5 min启动OLV。

1.3 监测项目及时点T0：麻醉诱导前；T'：麻醉诱导后（预处理前）；T''：OLV开始前（预处理后）；T1：OLV 20 min后；T2：拔除气管导管后30 min；T3：术后6 h；于T0⁃T2采动脉血行血气分析，记录动脉氧分压（PaO2）、氧合指数（oxygenation index，OI）、动脉二氧化碳分压（PaCO2）、血乳酸浓度。所有时点记录平均动脉压（MAP）、心率（HR）、脉搏血氧饱和度（SpO2）；T0、T3查IL⁃6、TNF⁃α，SOD；

其余观察项目：记录手术时间、OLV时间、麻醉时间；各组出现低氧血症（SpO2<90%）、提高FiO2、对非通气行CAPA、间断恢复TLV的例数；术后发生肺炎、肺不张的例数；手术前后胸片结果及肺部并发症发生例数；术后住院时间。

1.4 统计学方法应用SPSS 22.0统计软件，计量资料用（）表示。组间比较，正态分布且方差齐同的采用t检验或单向方差分析；非正态分布和（或）方差不齐的用近似方差分析。组内比较采用重复测量方差分析或t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 氧合指标

2.1.1 动脉血气分析指标两组患者T0的PaO2、FiO2差异无统计学意义（P>0.05）；比较T1的FiO2，O组（0.84±0.15）高于A组（0.73±0.08）（P<0.01），而T1的PaO2，O组（108.43±43.51）低于A组（164.70±44.35）（P<0.01）。即OLV期间，O组患者FiO2明显高于A组，但PaO2却明显低于A组。

比较两组的OI值。两组患者T0的OI差异无统计学意义（P>0.05）。组内不同时点对比，A组和O组患者T1的OI值（226.57±53.54）和（129.39±43.05），均明显低于T0的（410.00±20.37）和（411.42±28.57）（P<0.01）；组间同一时点对比，T1时点，A组高于O组（P<0.01），T2时点，A组（367.38±23.69）高于O组（257.26±67.12）（P<0.01）；即两组患者在OLV 20 min后OI均较术前明显下降，A组患者在OLV期间后及术后的OI均明显高于O组。

比较组间不同时点OI差值，T0/1（T0⁃T1的差值）及T0/2（T0⁃T2的差值），O组的（282.03±56.20）、（124.17±69.86）明显高于A组的（183.43±50.93）、（42.62±12.95）（P<0.01），即O组OLV 20 min后、术后的OI分别与术前OI的差值均较A组更大，下降幅度较更明显，见表1。

表1 两组患者氧合指标的比较Tab.1 Comparison of oxygenation indexes in two groups of patients±s

表1 两组患者氧合指标的比较Tab.1 Comparison of oxygenation indexes in two groups of patients±s

注：组间同一时点比较，aP<0.01；组内不同时点与T0比较，bP<0.01；差值均数组间比较，*P<0.01

时点T0 T1 T2 T0/1 T0/2组别AO t值/P值AO t值/P值AO t值/P值AO t值/P值AO t值/P值PaO2 86.10±4.27 86.40±5.99-0.22/0.82 164.70±44.35 108.43±43.51a.4.96/<0.01---------OI 410.00±20.37 411.42±28.57-0.22/0.83 226.57±53.54b.129.39±43.05a.b.7.75/<0.01 367.38±23.69b.257.26±67.12a.b.6.17/<0.01 183.43±50.93 282.03±56.20*-7.12/<0.01 42.62±12.95 124.17±69.86*-6.29/<0.01 FiO2 0.21±0.00 0.21±0.00-0.73±0.08 0.84±0.15a.-3.73/<0.01 0.23±0.04 0.33±0.18a.-3.06/<0.01----

2.1.2 预处理前后SpO2变化两组患者预处理前T'时的SpO2均维持在正常范围内，为98%～100%，且差异无统计学意义（t=-0.48，P=0.63）。A组预处理期间，所有患者均未出现低氧血症，最低1例SpO2为98%。而预处理后T''时两组患者的SpO2也维持在正常范围内，为99%～100%，且差异无统计学意义（t=1.43，P=0.16）。

2.2 炎症因子指标组内不同时点比较，两组T3的IL⁃6、TNF⁃α均高于T0的（P<0.01）；组间同一时点比较，T0时点两组患者IL⁃6、TNF⁃α差异无统计学意义（P>0.05），T3时点O组的IL⁃6和TNF⁃α均高于A组的（P<0.01）。即两组患者术后的IL⁃6和TNF⁃α均较术前升高，而O组患者升高的幅度较A组更明显。见表2。

表2 两组患者炎症因子水平的比较Tab.2 Comparison of the levels of inflammatory factors in two groups of patients±s

表2 两组患者炎症因子水平的比较Tab.2 Comparison of the levels of inflammatory factors in two groups of patients±s

注：组间同一时点比较，aP<0.01；组内不同时点与T0比较，bP<0.01

项目IL⁃6（pg/mL）TNF⁃α（pg/mL）时点T0 T3 t值P值T0 T3 t值P值A组3.60±1.42 11.65±5.59b.-7.65<0.01 5.50±1.72 6.99±1.61b.-3.45<0.01 O组3.75±1.28 24.67±11.08a.b.-10.28<0.01 5.17±1.30 10.64±3.97a.b.-7.17<0.01 t值-0.42-5.75 0.84-4.68 P值0.68<0.01 0.41<0.01

2.3 SOD变化组间同一时点对比，两组患者T0的SOD差异无统计学意义（P>0.05），而T3时点，A组明显高于O组（P<0.01）。组内不同时点对比，A组T3的SOD明显高于TO的（P<0.01），而O组T0与T3的SOD差异无统计学意义（P>0.05）。即A组患者术后SOD的表达水平较术前升高，且明显高于O组。见表3。

表3 两组患者SOD水平比较Tab.3 Comparison of the levels of SOD in two groups of patients±s

表3 两组患者SOD水平比较Tab.3 Comparison of the levels of SOD in two groups of patients±s

注：组间同一时点比较，aP<0.01；组内不同时点与T0比较，bP<0.01

时点A组O组t值P值SOD（U/mL）T0 133.58±11.51 137.47±9.52-1.23 0.23 T3 209.18±26.05b 145.68±18.23a 9.43<0.01 t值-12.43-1.87 P值<0.01 0.07

2.4 低氧血症发生及处理情况、术后并发症情况两组患者在OLV期间均有发生低氧血症的病例，O组14例，占46.7%，A组2例，占6.7%，O组发生低氧血症比例明显高于A组（χ2=12.273，P<0.001）。

OLV期间两组患者低氧血症的处理情况如下：O组14例中有11例患者通过调整为纯氧吸入，SpO2可维持在93%～95%，有2例患者需要额外行术侧肺CAPA方可维持SpO2于90 %以上，最后1例患者经以上方法循序处理后，仍无法纠正低氧血症，需要暂停OLV，间断TLV方可维持SpO2于88%～91%；而A组2例患者在OLV期间发生SpO2一过性下降，通过提高FiO2即可维持SpO2于95%以上。

两组患者均顺利完成手术麻醉，未发生严重心脑血管事件。术毕安返病房至拔除胸腔闭式引流管后3 d，O组有16例患者需持续经鼻导管或面罩中高流量吸氧，A组所有患者术毕常规经鼻导管低流量吸氧或不吸氧，可维持SpO295%以上。O组2例患者术后发生肺不张，其术后胸腔闭式引流时间和住院时间明显延长；A组患者无发生肺部相关并发症。

3 讨论

OLV相关的低氧血症，临床上常规的对症处理是提高吸氧浓度、术侧肺行持续气道正压通气系统（CPAP）、间断双肺通气等措施，均可能增加手术风险和肺损伤程度［10-11］。术前肺功能检查正常的患者，一旦出现顽固性低氧血症，需联合多种方法处理，通常效果欠佳，且处理过程势必会影响手术操作，延长手术和麻醉时间，增加患者肺损伤几率并影响患者预后［12］。

研究证实［13-15］，通过减少缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury，IRI），可降低OLV相关性肺损伤，从而降低OLV期间低氧血症的发生率和严重程度［13-15］。

缺血缺氧预处理是目前公认的可降低组织IRI的有效方法［16-17］。缺血缺氧预处理的方法有多种，如行肢体缺血预处理可减轻肺IRI［18］，从而减轻OLV肺损伤，且预处理时间长短均可达到效果［19-21］。另外，术前对患者行不同时长的单肺缺氧预处理，也能达到减轻单肺通气肺损伤的作用［6-7］；类似的，不同时长、不同程度的双肺缺氧或低氧预处理，即在手术开始前通过间断、重复暂停供氧3～5 min或至患者出现低血氧饱和度后恢复供氧，也已证实具有肺保护作用［22-23］。不同研究中缺氧预处理的时间长短不一，甚至不设定时间，而是以SpO2降至90%为终点视为一个预处理周期［22-23］。相比较而言，本研究设计的非损伤性双肺缺氧预处理（NIDLHP），暂停通气时间明显更短，节约时间，且不出现血氧饱和度明显下降等传统意义上的缺氧表现，试验中预处理全程均维持患者SpO2在正常范围内，避免了因严重低氧血症而激发全肺血管快速、剧烈收缩［16］引发生肺动脉高压等心肺血管意外事件，更利于保护患者生命安全。

双肺缺氧预处理通过间歇的全肺缺氧再灌注，原理类似缺血预处理，可降低肺毛细血管通透性，增加肺动静脉氧分压差，提高气体交换能力和肺顺应性［6，22］，可较快改善肺内分流，缩短HPV的启动时间，加快术侧肺萎陷［7］，从而降低低氧血症发生率和严重程度；短暂缺氧还能激发肺组织对后期缺氧的耐受性，降低氧化应激和炎症表达水平［17，24］，减弱再灌注损伤［25-26］。

本研究结果显示，预处理组患者OLV期间低氧血症发生例数明显减少，氧合明显优于对照组，术后炎症因子表达水平更低，SOD含量更高。SOD作为体内重要的抗氧化物质，可特异性清除自由基，增强机体抗氧化能力，促进组织在缺血再灌注损伤后的恢复［27-28］。SOD的活性可间接反映机体清除自由基和抗氧化的能力。缺氧预处理干预措施可能更早更充分的激发机体SOD的高度表达，加快清除氧自由基，降低炎症趋化效应，减少肺损伤。OLV后机体自身调节也会刺激SOD的分泌，但浓度相对较低，加之早期清除氧自由基需消耗大量SOD，因此对照组SOD浓度明显低于预处理组。研究过程中还发现，预处理组手术开始后，患者术侧肺萎陷更快更彻底，明显降低术者操作难度和缩短等待塌肺时间，减少术中处理肺残气和低氧血症的次数和时间。可见，NIDLHP可有效改善OLV患者的氧合情况，缩短手术和麻醉时间，降低肺损伤和术后肺部并发症发生率，改善患者预后，降低患者诊疗成本。

综上，NIDLHP作为一种无创无损、操作简便的预处理方式，耗时更少，又能起到明确的肺保护作用，且适用性和可行性更高，尤其对于无法耐受长时间缺氧或合并心肺疾病等危重患者，NIDLHP可能是更安全有效、更具性价比的选择。

OLV相关的低氧血症和肺损伤非单一因素导致，其预防比对症处理更为重要，目前临床上无统一的、规范的防治措施。现有研究中，对于不同预处理时长的不同获益，尚未有定论，而本研究验证了短暂的缺氧预处理亦可以达到OLV肺保护的积极作用，为预防OLV肺损伤提供了新的选择可能性。如何为患者制定个体化肺保护方案精准防治OLV肺损伤，不同预处理方法的具体表现和效果差异、对患者利弊的权衡、远期预后、肿瘤微环境的影响及其机制问题，值得进一步研究。