人工智能对糖尿病视网膜病变的应用价值

袁自由，郝少峰

（长治医学院附属和济医院,山西 长治 046000 )

0 引言

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病（diabetes mellitus，DM）最常见的微血管并发症，导致可预防性的视力丧失，威胁着全球人口的眼部健康[1]。早期诊断和干预可以很大程度上减少视力损害，减轻患者经济负担，提高患者生活质量。由于不同国家或地区的医疗和护理条件差异，无法有效地解决DR 带来的诸多问题, 导致许多国家甚至是高收入国家也存在患者诊治不及时的问题[2]。近年来，人工智能(artificialintelligence，AI)的技术进展为解决医疗的复杂问题带来变革性的方法。面对全球性DR的诊治这一重大挑战，AI 的应用为眼科和患者在DR 的筛查、预测、治疗等方面带来了崭新而先进的解决方案。本文简述关于AI 应用于DR 的研究进展。

1 概念

1.1 AI

AI 是计算机学科的一个分支，其雏形最早于1955 年由科学家艾伦·纽厄尔和奥利弗·塞弗里奇提出，用于研究国际象棋和计算机模式识别[3]。AI系统的创建多用于分析信息和处理广泛程序中的复杂部分，旨在研究、开发、模拟、拓展人类智能的理论、方法、技术和应用系统的新兴科学技术。随着科学技术的发展，近些年AI 在医学领域成为研究和开发相结合的主流技术，应用范围日益广阔。AI 机器学习技术通过开发算法数学模型从数据库中分析图片规律并对新的数据进行预测，其中深度学习拥有将系统的原始数据进行提取并学习的能力而迅速崛起，二者结合使得AI 技术在智能医疗领域凸显优势[4-6]。此外，由于眼科许多疾病的诊治依赖于影像和计算机技术的发展，从而眼科专业处于医学科学技术的前沿，AI 在眼科疾病的应用也取得了重大进展。2017 年，国内中山眼科中心开发出一款诊断先天性白内障的AI 诊断系统，它利用深度学习算法识别不同眼前节图像，通过识别、评估、决策，最终得出诊断结果。此系统可以做到识别准确率98.87%，评估精确率95.12%，决策精确率97.56%，诊断效果基本与专家媲美，甚至超过专家水平[7]。2016 年，一款机器学习系统在谷歌公司诞生，它可以快速且准确地识别DR 的眼底彩色图片，证实了将AI 应用于DR 的可行性[8]。如今，AI 系统已经应用到眼科疾病的方方面面[9,10]。

1.2 DR

随着社会的进步、人民生活水平的提高，人口老年化日益严重，DM 的发病率逐年增高。据统计，2019 年全球DM 患者约4.63 亿人（患病率为9.3%），患病人数于过去10 年增加了62%，预计到2045 年将增加至7 亿人（患病率为10.9%），DM 已成为一个日益增加的全球健康负担[11,12]。DM 进入进展期会产生诸多并发症，DR 是进展期DM 的微血管并发症，已成为全球处于工作年龄的人群失明和视力下降的主要原因之一。2021 年DR的患病率估计达9300 万，其中2800 万人患有威胁视力的DR，其中80% 的患者生活在中等收入国家，预计这一患病率还将进一步增加[13,14]。中国DM 人群中DR 患病率为23%，其中非增殖期DR（Nonproliferative DR,NPDR）占19.1%，威胁视力的增殖期DR（Proliferative DR,PDR）占2.8%[15]。DR 患病率在DM 患者年龄达65 岁左右呈现高峰趋势，并随着DM 病程的延长而增加。由于早期DR 的发展具有隐匿性，大多数有症状的患者进行首次检查时病程已处于中晚期。指南建议，DM 患者确诊时应首次进行眼底检查，此外，无DR 或轻度NPDR 患者需要进行一年一次的眼底检查，中度NPDR 患者需要每隔半年随诊检查眼底，重度NPDR 或者更严重的PDR 以及存在可参考的糖尿病黄斑水肿的患者需要在几周至几月内由眼底病医师进行随访和治疗[16]。但是，即使在发达国家，也仅有一半的DM 患者自觉接受眼底筛查，知晓自己病情的DR 患者不足50%[17]。此外，不同国家和地区，经济条件不同、医疗资源分布不均匀、受教育水平不均衡，农村地区的DR 患者高于城市地区。在中国人口基数大、农村地区广袤的情况下，DR筛查和治疗带来的挑战尤其巨大[18]。科学证据表明，早期诊断和及时治疗可以有效预防大部分DR造成的视力损失[19]。因此，制定符合中国国情的DR 应对方案是眼科发展的必然趋势。

2 AI 应用于DR 筛查

目前临床上的DR 大多是由传统的筛查方式检查出来的，即DM 患者到医院眼科门诊进行眼底检查，常用的检查方法包括直接检眼镜检查、间接检眼镜检查、前置镜联合裂隙灯显微镜检查、眼底彩照、激光扫描检眼镜（scanning laser opthalmoscope, SLO）、光学相干断层扫描血管成像（optical coherence tomography, OCT） 和 眼 底荧光素血管造影（fundus fluorescein angiography,FFA）等。目前眼底彩照、SLO、OCT 都适合进行机器学习和分析。2016 年，Gulshan[20]等人的研究利用AI 对DR 的眼底彩照进行诊断分级，结果显示算法的检测灵敏度为90.3%，特异度为87%。2017 年，Gargeya[21]等人也做了相似的研究，应用AI 诊断系统对75137 张DM 患者眼底彩照进行DR 的识别，最终结果显示灵敏度为94%，特异度为98%。国外还有多次研究都验证了AI 结合眼底彩照来辅助识别DR 的可行性。2021 年，Tang[22]等人应用深度学习系统对从超广角SLO 上获取的DM 患者眼底图像进行DR 的识别，结果显示对于可参考的DR 和威胁视力的DR 的灵敏度分别为94.9%（95% CI，92.3-97.9） 和87.2%（95% CI，81.5-91.6)，特异性为95.1% (95% CI，90.6-97.9)和95.8%(95% CI，93.3-97.6)。研究表明AI 结合SLO诊断DR 的准确率超过90%。2021 年，Lois[23]等人采用AI 分级器对DM 患者的OCT 图像进行识别，诊断黄斑水肿和PDR 的灵敏度分别为97%（95%CI，92-99) 和85%（95% CI，77-91)，特异度分别为31%（95% CI，23-40) 和48%（95% CI，41-56)。结果显示应用AI 结合OCT 图像诊断DR 的灵敏度和特异度都不高，容易产生误诊，目前不适合大范围地应用于DR 领域。FFA 检查结果是诊断DR 的金标准，但是由于检查面临着风险高、时间长的缺点，将检查结果与AI 结合识别DR 病变的可行性暂无研究成果可以考证。在众多研究的分析中，应用AI 结合眼底彩照或SLO 进行大范围的DR 筛查成为了主流趋势。目前，各个国家和地区都在逐渐开展应用AI 诊断系统大规模筛查DR 的项目。

面对DR 形势的巨大挑战，国内外众多国家纷纷开展了DR 筛查项目，旨在探索应对全国范围的DR 筛查策略[24]。这些方案大多是根据专门训练的医疗人员结合远程医疗和AI 的应用对眼底彩照进行分析、诊断，以提高DR 筛查的广泛性、准确性和便捷性[25]。AI 机器学习技术结合深度学习技术实现了DR 的自动诊断、分级，它不需要执行特定的指令，能够识别模型并学习复杂的数据模式，从而通过复杂的特征来检测病变的结构并识别病变[26,27]。此技术大多需要结合数据集进行验证，数据集是由大量的数字眼底彩色图像组成，通过对数据集的不断训练，提高图像识别的敏感性。国际上目前公开的数据集有Messidor-2 和EyePACs。Abramoff 等[26-28]人在法国爱荷华州的DR 筛查项目中使用IDx-DR 系统，通过Messidor-2 数据集进行验证，在检测RDR（RDR，指中度非增生性DR及以上或者存在黄斑水肿）时的敏感性为96.8%，特异性为59.4%。后经过深度学习的改进，特异度显著提高达87%，大大减少了假阳性的检查频率。2018 年，IDx-DR 系统获得了美国国家食品药品安全局的批准，成为第一个允许使用的全自动人工智能诊断系统，这是AI 应用于DR 筛查的里程碑式的进步[29]。Tufail 等[30]人的研究将RetmarkerDR软件、EyeArt 软件和iGradingM 软件进行详细的筛查性能和效果的经济学分析。结果显示，与人类分级相比，RetmarkerDR 对任何视网膜病变的敏感性为73.0%，对可参考视网膜病变的敏感性为85.0%，对增生性视网膜病变的敏感性为97.9%，假阳性率为47%。由Eyenuk 公司开发的EyeArt 软件能够自动化提取患者拍摄的眼底彩色图片并排除质量不合格的图片，筛查的灵敏度达到91.7%（95%CI：91.3-92.1%），特异度达91.5%（95%CI：91.2-91.7%）。值得提及的是，有研究将EyeArt 软件与智能手机应用程序相结合，在没有接受眼底摄像训练的情况下，对任何DR 的灵敏度为95.8%，特异度为80.2%，此研究不仅验证了EyeArt 软件在DR 筛查诊断上拥有较高的准确性，还探索了新的眼底图像获取途径，有望进一步提高了筛查设备的便捷性和可操作性[31]。此外，还有谷歌、Singapore SERI-NUS、Bosch DR algorithm、Retinalyze 等众多AI 系统都在其他研究中验证了其进行大范围筛查的可行性[9]。

3 AI 应用于DR 的预测

预测和检测到威胁视力的病变是DR 诊治的关键。因为DM 是一种多因素的复杂疾病，并非所有的DM 患者都会患有DR,也不是所有的DR 患者都发展成需要转诊到医院进行治疗的严重DR阶段，血糖情况（糖化血红蛋白和DM 持续时间）仅能解释大约11%的DR 发展风险，目前现存的预测DR 发展的方法还不完善[32]。AI 深度学习可以无监督地从输入数据中自动学习预测特征来标记结果，而不需要经过眼底病专家辨识的特定形态特征图片。有研究证明了AI 可以自动检测连续的视网膜图像，从解剖上发现病变的进展，例如青光眼的视野变化[33-35]。通过训练AI 预测高危患者的病情进展，为高危患者制定个性化的筛查间隔或提前转诊以进一步评估，使得AI 尝试应用于预测DR、老年性黄斑变性和青光眼等疾病[36,37]。Riberio 等[33]应用RetmarkerDR 软件在葡萄牙实施DR 筛查方案中，使用了基于特征性的机器学习算法。它能够将DR 患者当前的眼底图片与既往筛查的图片进行比较，从而确定疾病的进展变化，进一步研究又能够检测出微动脉瘤消失的速率，这将在未来可能发展成为糖尿病黄斑病变和DR 恶化的标志性检测方法[38,39]。

此外，考虑到农村边远地区的医疗资源不发达，离转诊医院距离远，轻度DR 患者可以在社区的定期筛查中获益，但是由于训练有素的眼科医护人员不足，许多需要早期干预的严重DR 患者将面临漏诊和延误治疗的风险[40]。因此，除了定期眼底筛查外，对于患者DR 的风险进行分级以便于制定优先干预方案同样重要[41]。有研究者使用基于AI 的可编程的风险分级自动筛选工具进行疾病风险分析，基础算法通过迁移学习或者与其他算法结合，开发可以用于目标群体并具有高分类性能的应用，目前还需要进一步验证系统的灵敏度和特异度的性能[42,43]。

4 AI 应用于DR 的治疗

目前，利用AI 可以优化DR 的管理，做到在正确的时间、地点对正确的患者进行治疗，推荐正确的治疗措施，以改善护理和预后。轻度DR 患者的治疗是采取预防措施，延缓病情发展，包括严格控制血糖和处理血压升高等初级预防[41]。严重DR 患者则需要眼底激光光凝、玻璃体腔注射抗VEGF 药物和手术等措施[44]。2016 年，英国John Radcliffe 医院的研究团队通过操作器控制机器人对黄斑前膜的患者进行前膜剥除，这是世界首例机器人主刀完成眼内手术的治疗方式。在随后的随机对照研究中，评估的手术成功率、持续时间和视网膜微创程度与传统手术无明显统计学差异[45]。目前此技术还在起步阶段，但最有可能被引入到玻璃体视网膜手术中[46]。Rasti 等[47]人的研究显示，基于预处理的OCT 成像扫描图，深度学习可有效预测对抗VEGF 药物有效的黄斑水肿患者，可用于制定个性化的疾病管理方案。Xie 等[48]人报道，AI 可以成功检测DR 患者由药物作用导致的视网膜形态学变化。这些研究都预示着未来AI 在DR的治疗方向上的可行性。

5 总结

AI 应用于DR 的筛查、预测、治疗方面的长期益处是显而易见的。其最先进的应用依然是DR筛查，结合远程医疗技术，现阶段可以实现筛查的半自动化，通过人机（训练有素的眼科医务人员和AI）合作提供满意的DR 诊疗服务，未来随着算法的敏感性和特异性的提高，逐渐实现自动化筛查[36]。AI 可以降低经济成本，提高筛查效率，如建立社区DR 服务点进行定期筛查。此外，基于AI的全自动化服务可以进一步扩大眼科保健服务的覆盖范围，特别是没有远程医疗项目或专业医务人员不足的地区，AI 可以提高资源利用率，并优化整个社区DR 患者的流动[49]。目前AI 工具仍需要进一步的研究和验证，特别是算法技术和成像技术的性能问题。便携式的设备（如手持便携式眼底照相机）在研究中显示，相比较大型桌面式摄像机性能在统计学上显著下降[50]。未来需要利用外部数据集评估基于AI 的工具，以减少算法偏差，提高筛查工具性能，以适应不同环境下的DR 筛查[36]。

随着DR 筛查策略逐渐完善，DR 患者的数量也趋于增加，对于眼科的负担将进一步加大。应用AI 进行DR 进展预测、风险分层和治疗的潜力是巨大的。随着技术的进一步研究和完善，AI 技术将加强DR 的一级、二级和三级管理策略，从疾病的早期发现到疾病的进展，并指导及时和适当的治疗，产生一系列的应用价值。