伊布替尼治疗B 细胞恶性肿瘤的疗效和安全的单臂Meta 分析*

沈 昊，李超群，2，郭玉娇，杨燕玲，2，张 凯，孙鲁宁，2**，王永庆，2**

1 南京医科大学第一附属医院，南京 210029；2 南京医科大学，南京 211166

伊布替尼（ibrutinib）是全球首个口服、高效、高选择性、不可逆小分子布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，国内伊布替尼批准用于治疗B 细胞恶性肿瘤（BCM）的适应症，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）。

CLL/SLL 是同一疾病的不同表现，是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成熟B 淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。国内CLL/SLL的发病率占新诊断白血病的3.5%[1，2]。MCL 是一种侵袭性、表型明显、成熟的B 细胞肿瘤，长期存活率较低，国内MCL 占所有恶性淋巴瘤的3.1%，占B 细胞淋巴瘤的4.6%[3]。WM 是一种惰性且罕见的B 细胞淋巴浆细胞淋巴瘤，在美国男性和女性的发病率分别为3.4‰和1.7‰，欧洲男性和女性的发病率分别为7.3‰和4.2‰[4]。伊布替尼治疗BCM 具有良好的疗效，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐伊布替尼用于CLL/SLL、WM 的一、二线治疗及MCL的二线治疗。伊布替尼已成为单一治疗或与其他药物联合治疗BCM 的标准治疗方案，基于此，现就国内外发表的伊布替尼临床研究文献，运用荟萃分析方法研究其疗效及不良事件，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索中国知网、维普、万方、PubMed、Cochrane Library、Medline 及Clinicaltrials.gov 数据库，从建库至2021 年10 月前发表的论文。中文检索词包括“伊布替尼”“伊鲁替尼”，英文检索词包括“Ibrutinib”“B-cell Malignancies”“Chronic Lymphocytic Leukemia”“Small Lymphoblasti c Leukemia”“Mantle Cell Lymphoma”“Waldenström’s Macroglobulinemia”“Adeverse Events”等，同时进行主题词和自由词检索。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①研究对象为BCM，包括CLL、SLL、WM、MCL；②伊布替尼单药或与其它药物联合治疗患者的研究；③报告疗效终点、不良事件的研究，包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）、主要应答率（MRR）、不良事件（AE）、血液学AE、3 级及以上AE 等；④研究类型为前瞻性和回顾性的研究（包括随机对照试验、队列研究、单臂研究等）。

排除标准：①动物及体外实验、基础研究；②会议摘要、综述、评论、病例报告；③来自多个人群或疾病队列的汇总报告结果；④未使用伊布替尼；⑤无法提取有效数据的文献。

1.3 信息资料提取

两位研究人员独立对文献的标题和摘要进行初筛，并将符合条件的文献进行全文分析，以确认是否将其纳入本研究中。任何意见分歧由第三位人员联合讨论解决。从原研究中提取的主要内容包括研究者信息、研究时间、研究类型、研究对象、研究结果等。

1.4 文献质量评估

应用非随机干预性研究偏倚评估工具（ROBINS-I）对文献进行评估[5]。根据评估量表中信号问题回答“是”“可能是”“可能不是”“否”和“没有信息”，对每个领域相关偏倚风险进行判断，评估记录为低、中、高偏倚风险或不清楚。

1.5 统计学方法分析

采用R 4.1.1 的程序包进行Meta 分析。为确定患者使用伊布替尼后疗效及不良事件发生率，使用metaprop 函数的广义线性混合模型对率进行单臂Meta 分析，Clopper Pearson 区间法进行区间估计[6]。通过I2和Cochran’s Q 检验值来评估统计异质性，I2值＞40%或P 值≤0.10 证实存在异质性[7]。基于以往单臂荟萃分析的I2通常超过90%[8]，且最近证据也表明，与其他固定效应模型相比，随机效应模型提供了更稳健的结果度量[9]，因此无论异质性如何，本研究的分析均采用随机效应模型，同时提供固定效应模型结果，汇总结果以森林图表示，采用Egger’s 检验，P ＜0.05 表明有显著的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

最初检索得到887 篇文献，其中英文555 篇，中文332 篇。去除重复项剩余358 篇。通过浏览题目和摘要后剔除258 篇无关文献，剩余的97 篇文献经全文阅读后，最终进行定量合成的文献数量为23 篇，包括中文文献4 篇，英文文献19 篇。

2.2 文献基本特征 见表1。

2.3 文献质量评估 见表2。

表2 ROBINS-I 偏倚风险评估

2.4 疗效指标分析

对20 项研究和1656 名患者的汇总分析显示，患者的OS 率为89.7%（95% CI：82.8%～94.0%，I2=90%，P ＜0.01），见图1。

图1 伊布替尼治疗B 细胞恶性肿瘤总生存期森林图

对23 项研究和1850 名患者的汇总分析显示，患者的PFS 率为75.9%（95% CI：66.0%～83.5%，I2=92%，P ＜0.01），见图2。

图2 伊布替尼治疗B 细胞恶性肿瘤无进展生存期森林图

对22 项研究和1871 名患者的汇总分析显示，患者的ORR 为86.3%（95% CI：79.8%～91.0%，I2=93%，P ＜0.01），见图3。

图3 伊布替尼治疗B 细胞恶性肿瘤总缓解率森林图

对6 项研究和320 名患者的汇总分析显示，患者 的MRR 为77.5%（95% CI：72.6%～81.7%，I2=0%，P=0.85），见图4。

图4 伊布替尼治疗B 细胞恶性肿瘤主要应答率森林图

2.5 安全性指标分析

对10 项研究和1090 名患者的汇总分析显示，患者的AE 发生率为97.6%（95% CI：90.1%～99.5%，I2=90%，P ＜0.01），见图5。

图5 伊布替尼治疗B 细胞恶性肿瘤不良事件发生率森林图

对7 项研究和675 名患者的汇总分析显示，患者的血液学AE 发生率为26.3%（95% CI：14.0%～44.0%，I2=94%，P ＜0.01），见图6。

图6 伊布替尼治疗B 细胞恶性肿瘤血液学不良事件发生率森林图

对9 项研究和535 名患者的汇总分析显示，患者的3 级及以上AE 发生率为54.4%（95% CI：31.8%～75.3%，I2=93%，P ＜0.01），见图7。

图7 伊布替尼治疗B 细胞恶性肿瘤3 级及以上不良事件发生率森林图

2.6 敏感性分析

对临床诊断为CLL/SLL 的患者主要疗效指标（OS、PFS、ORR）再次合并分析（见图8、9、10），与剔除前合并效应量对比，主要指标未发生明显改变，提示Meta 分析结果的稳定性较高。

图8 伊布替尼治疗CLL/SLL 患者总生存期森林图

图9 伊布替尼治疗CLL/SLL 患者无进展生存期森林图

图10 伊布替尼治疗CLL/SLL 总缓解率森林图

2.7 发表偏倚

以不良事件为例，漏斗图和Egger’s 回归分析显示P ＞0.05，提示不存在明显发表偏倚，见图11。

图11 不良事件漏斗图

3 讨论

本研究通过Meta 分析、扩大样本量对伊布替尼的有效性和安全性进行研究，回顾分析2014 年至2021 年期间发表的文献，共纳入8 个国家的23篇文献、2013 例患者。

伊布替尼通过有效结合BTK 的活性位点Cys-481 并降低其活化[33]，BTK 是Tec 激酶家族成员，在B 细胞的BCR 信号通路中发挥重要作用。当抑制BTK 时，伊布替尼会抑制或下调BTK 相关的下游信号分子[34]。多项体内实验证实，伊布替尼参与肿瘤微环境的调节，抑制肿瘤微环境中促进肿瘤细胞活化和增殖的通路[35]，从而发挥抗肿瘤作用。梁辉信等[36]仅报道复发难治CLL 患者伊布替尼单药治疗的ORR 为80%（95% CI：68%～92%），目前国内暂无伊布替尼整体疗效的相关报道。通过Meta 分析显示，中位随访时间30.1 个月，以伊布替尼为基础治疗的合 并OS 率 为89.7%，PFS 率 为75.9%，ORR 为86.3%，MRR 为77.5%。OS 是衡量患者生存结局的重要指标，分析结果显示，伊布替尼可延长患者的PFS，对BCM 患者有较好的应答。

伊布替尼合并AE 发生率为97.6%，常见AE 包括血液学AE 和非血液学AE，合并血液学AE 发生率为26.3%，伊布替尼最常见的血液学AE 包括中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症[37]。患者在服用过程中应定期监测血常规，根据血常规指标进行相应处理，若指标下降，及时升白细胞、升血小板和升血红蛋白。有研究显示[38]，伊布替尼与BCM 相关的感染合并风险比（RR）为1.34（95% CI：1.06～1.69），其机制[37]为伊布替尼抑制BTK 和其他激酶的靶点（如BMX 和TEC），导致中性粒细胞粘附和迁移减少，中性粒细胞在先天免疫反应中起到关键作用，中性粒细胞减少会导致发热、感染的发生。另一项研究显示[39]，伊布替尼与BCM 的出血风险合并RR 为3.08（95% CI：2.07～4.58），其机制为伊布替尼抑制BTK 和其他激酶的靶点（如TEC）引起血小板功能障碍，进而增加出血风险[40]，瘀点、挫伤、鼻出血和瘀伤等是在使用伊布替尼患者中最常见的出血不良反应。贫血对肿瘤患者的抗肿瘤治疗效果、OS及生活质量均有负面影响。还有研究发现[41]，伊布替尼与高血压和房颤风险增加相关，合并RR 为2.82（95% CI：1.52～5.23）和4.69（95% CI：2.17～7.64）。房颤的发生与伊布替尼抑制PI3K-Akt 通路相关，高血压需要治疗以减少房颤、心肌梗死或中风等心血管疾病的风险。研究指出[42]，临床药师参与患者用药管理，提高患者依从性，监护不良反应，减少药物相互作用可显著提高生存率和有更好的耐受性。

由于本研究尽可能全面纳入符合标准的相关文献，因此亦存在若干不足之处：①不同疾病分型、不同研究类型、给药剂量差异、样本量差异及随访时间差异均会增加异质性；②无法获取完整数据进行亚组分析；③有些文献随访期较短，未达到OS 和PFS；④部分文献只记录发生例次或者发生率在10%以上的不良事件，无法统计AE 发生率。

综上所述，伊布替尼疗效好且可持续治疗，延长了患者的生存期。该药不良事件发生率较高，在实际应用中需要定期随访，及时干预治疗，降低不良事件的发生。本研究未评估伊布替尼联合其它药物为患者带来的获益，这将为后续研究提供了方向。