某医院172例肺癌患者抗肿瘤药物使用情况分析

刘全义，和 菲，沈 磊*

（1.大理大学第一附属医院药剂科，云南 大理 671000；2.大理大学药学院，云南 大理 671000）

肺癌是我国最常见的原发性恶性肿瘤之一，已成为恶性肿瘤中发病率及病死率较高的癌种〔1〕。据统计，肺癌导致死亡人数占癌症导致死亡人数的25%~30%，肺癌患者的5年生存率仅为20%左右〔2〕。肺癌的发病率及病死率逐年增长，严重威胁人类的公共健康，增加医疗负担。大多数肺癌患者确诊已是中晚期，而化学药物治疗是肺癌晚期患者主要的治疗方法；正确的方案选择、个体化的治疗剂量及正确的给药方式是提高治疗效果、降低不良反应、改善生存预后的有效方法，但在临床工作中抗肿瘤药物的使用仍存在各种问题，导致医疗成本、不良反应发生率及不良预后增加。为进一步规范抗肿瘤药物的使用情况，参照肺癌临床实践指南、专家共识及药品说明书，评价肺癌晚期患者抗肿瘤药物使用的合理性，为临床上合理、规范地使用抗肿瘤药物提供参考。

1 资料

通过医院信息检索系统调取大理大学第一附属医院2020年确诊为肺癌晚期的住院患者信息，并收集患者病历资料，包括患者基本信息、药物治疗方案、抗肿瘤药物及辅助抗肿瘤治疗药物的实际用法用量、判定为肿瘤药物引起的药品不良反应（ADR）的发生类型及处理措施等信息。纳入标准：①主要临床诊断为肺癌晚期者；②年龄＞18岁者；③住院期间使用化疗药物进行全身性抗肿瘤治疗者。排除标准：①诊断为肺癌与其他恶性肿瘤双原发者；②住院期间仅进行检查及肿瘤诊断，未行全身抗肿瘤治疗者；③身高、体质量、药物用法用量等重要信息缺失者；④因患方原因终止治疗者，但不包括因ADR而终止肿瘤药物治疗的情况；⑤未完成肿瘤药物全身治疗方案1个周期者。

2 方法

2.1 评价标准根据《原发性肺癌诊疗规范（2018年版）》《2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》《2020 CSCO小细胞肺癌诊疗指南》《医疗机构处方审核规范》《抗肿瘤药物处方审核专家共识——肺癌》等指南、专家共识及药品说明书为评价标准，对药物选择、化疗方案预处理、用法用量、不良反应等方面进行合理性评价并参照《处方管理办法》评判不适宜情况。

2.2 剂量强度（DI）DI是药物总剂量（mg/m2）与治疗持续期间总周数的比值，与给药途径和用药方案无关，反映患者体表面积每周能接受的化疗药物剂量。临床抗肿瘤药物的实际用量受规格、患者依从性、耐受性等因素影响，与标准剂量间有一定的差异，且抗肿瘤治疗多为联合用药，所以临床用的剂量强度为相对剂量强度（RDI）和平均相对剂量强度（ARDI）。RDI为实际剂量强度与标准剂量强度的比值，ARDI为联合化疗方案中药物的RDI总和与化疗方案使用的药物种类数的比值〔3〕。

2.3 用药安全性评价收集患者住院期间从病历记录和检验结果中可获取的药品不良事件信息，根据因果性评价对判定为肯定、很可能、可能的结果纳入有效数据，并参照美国常见不良反应术语评定标准（CTCAE）5.0版进行不良反应分级。

2.4 数据处理采用Excel 2007软件对数据进行录入、整理，计数资料以［n（%）］表示。

3 结果

3.1 患者基本情况共172例患者纳入研究，其中男性129例，女性43例；年龄42~75岁，平均年龄（60±8.6）岁。患者主要来自肿瘤内科、呼吸内科、心胸外科，其中，小细胞肺癌33例（占19.18%），非小细胞肺癌139例（占80.82%）。

3.2 化疗方案和剂量强度172例患者中，166例（占96.51%）使用的化疗方案为含铂双药方案，5例（占2.91%）使用单药培美曲塞二钠治疗，1例（占0.58%）使用培美曲塞二钠联合紫杉醇治疗。见表1。172例患者均使用化疗药物，ARDI为（97.10±9.83）%。其中ARDI﹤85%的患者7例，ARDI为（77.10±0.03）%；85%≤ARDI≤100%的患者134例，ARDI为（94.47±3.85）%；ARDI﹥100%的患者31例，ARDI为（113.00±0.10）%。结果表明患者治疗方案、药物剂量强度均符合指南推荐。

表1 患者化疗方案（n＝172）

3.3 不合理用药172例患者中，91例（占52.91%）存在不合理用药情况，其中用法、用量不适宜61例（占67.03%），预处理不适宜18例（占19.78%），超说明书用药12例（占13.19%）。见表2。

表2 不合理用药情况

3.4 抗肿瘤药物ADR发生情况172例患者中，用药后有27例（占15.70%）发生了不良反应，且均为骨髓抑制，多为轻中度的骨髓抑制，表现为白细胞、中性粒细胞、红细胞及血小板减少。其中，Ⅰ度骨髓抑制有10例（占37.04%），Ⅱ度骨髓抑制有6例（占22.22%），Ⅲ度骨髓抑制有8例（占29.63%），Ⅳ度骨髓抑制有3例（占11.11%）；发生骨髓抑制患者中年龄＞50岁的患者居多，且男性多于女性。

4 讨论

4.1 方案和剂量强度患者大多选用含铂双药方案进行治疗，符合目前的指南推荐，但用药过程仍有较大的改进空间，虽然化疗药物的RDI值越高，患者获得的生存结局越好，但不良反应发生率也明显升高，治疗过程须根据患者的耐受性进行个体化的剂量调整，通常建议不低于标准剂量的80%〔4〕。若单考虑安全性而忽视疗效则会导致耐药率及疾病复发率的升高。在进一步分析中，肺腺癌患者选用培美曲塞二钠治疗时ARDI相对较高，说明书推荐给药剂量为500 mg/m2，患者体表面积在1.6 m2左右，且在院制剂为500 mg，很多患者考虑经济因素使用1 g的剂量，超过推荐剂量。建议临床用药前充分评估患者耐受程度，给予适宜的剂量保证抗肿瘤治疗效果，兼顾经济性与安全性。

4.2 不合理用药首先，药物的稳定是保障治疗有效性的重要环节，pH值、温度、浓度都会影响静脉用抗肿瘤药物的稳定、效价、安全性，所以正确选择溶媒品种、溶媒量是合理用药的重要因素。溶媒选择不适宜会增加药物不稳定事件的发生率；溶媒量的改变会影响药物的浓度，导致抗肿瘤药物的局部刺激性增强，存在较大的安全隐患。本研究中培美曲塞二钠使用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠溶液500 mL做溶媒，培美曲塞二钠溶解时pH值应为6.6~7.8，且其与含钙稀释剂如乳酸林格氏注射液存在物理性质不相容，必须用不含防腐剂的0.9%氯化钠溶液做溶媒，稀释至100 mL后输注。其次，药物输注有明确的浓度和时间要求，例如依托泊苷最终输注浓度≤0.25 mg/mL，输注时间＞30 min，吉西他滨输注浓度﹤40 mg/mL，输注时间≤30 min，延长输注时间会增加不良反应发生率。再次，联合用药治疗方案有明确的给药时间间隔，缩短或延长给药时间间隔会增加不良反应发生和疾病复发，如指南及说明书推荐吉西他滨联合铂类（GP方案）、长春瑞滨联合铂类（NP方案）中，吉西他滨和长春瑞滨的给药间隔为第1天、第8天给药，而本研究中的给药周期为第1天、第5天给药，判定为给药时间间隔不合理。有文献报道缩短给药时间间隔可以显著降低肿瘤标志物，缩短住院时间，降低医疗支出且不增加毒副反应发生，对患者远期的预后与推荐给药时间间隔相似〔5〕。所以建议院内的抗肿瘤药物进行集中配置，严格执行说明书的配置要求，保障用药安全。在恶性肿瘤治疗过程中，说明书的更新不如指南、临床试验快，超说明书用药是较为常见的现象之一。本研究中有12例患者使用注射用紫杉醇（白蛋白结合型）治疗非小细胞肺癌，但该药只用于转移、复发性乳腺癌的治疗，且在院内尚未申请超说明书用药备案，所以该药存在超说明书用药的情况，应加强合理用药的管理。

4.3 不良反应和预处理抗肿瘤药物抑制肿瘤细胞的同时对生长较快的黏膜细胞、骨髓细胞均有较强的抑制作用，在起治疗作用的同时也会引发不良反应，抗肿瘤药物不良反应发生率最高的是消化道反应、骨髓抑制，但大多为轻中度，通过预处理、对症支持治疗后均可得到缓解，大多为可防、可治，且防大于治。如紫杉醇、多西他赛、培美曲塞二钠等用于肺癌治疗过程中提前给予糖皮质激素、叶酸、维生素B12、H1和H2受体阻滞剂，可预防过敏反应、消化道反应、骨髓抑制及体液潴留等不良反应的发生。本研究中最常见的不良反应为骨髓抑制，表现为白细胞、中性粒细胞、红细胞及血小板减少，且发生率明显低于国家监测水平〔6〕。本研究为回顾性研究，主要收集病历中记载的不良反应，存在不良反应记录缺失和不及时的现象，在临床工作中重视疗效的同时也应关注不良反应的发生、记录、处理及转归的分析，提高患者用药的依从性。

本研究对172例肺癌患者抗肿瘤药物治疗过程进行评价，临床用药方案、用量均符合指南推荐，治疗行之有据，用药原则规范，但在用药过程中仍存在用药细节需优化、预处理不充分、不良反应记录缺失和不及时、超说明书用药等问题，建议在今后的工作中作以下改进：首先，医院应加强抗肿瘤药物治疗相关管理工作，提高抗肿瘤治疗水平；其次，药师应加强与医师、护师的沟通交流，及时反馈临床用药存在的问题，积极参与到临床治疗的过程中；再次，抗肿瘤药物是一把双刃剑，要妥善处理好治疗作用与不良反应的关系，强化不良反应的监测及处理；最后，医院应进一步深化药师的审方工作制度，增加药师审方的内涵、宽度与广度，促进临床合理用药。