第三代头孢菌素治疗社区获得性自发性细菌性腹膜炎的疗效预测模型

朱龙川，吴 蔚，邹 波，甘达凯，林 学，周 炜，熊墨龙

1 南昌市第九医院 a.肝病科，b.信息科，南昌 330002；2 江西省儿童医院 消化科，南昌 330000

第三代头孢菌素(third-generation cephalosporin, 3rdGC)是经验性治疗自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)的经典用药。近年来，随着病原菌构成的变化及耐药率的逐渐升高，主流指南已不建议3rdGC用于院内获得性SBP(nosocomial SBP, NSBP)的经验性治疗，而社区获得性SBP(community-acquired SBP, CASBP)仍是3rdGC经验性治疗的适应证[1-2]。事实上，在我国，部分CASBP对3rdGC的耐药风险并不低于NSBP[3]。因此，本研究拟构建一个3rdGC治疗CASBP的疗效预测模型，以期进一步将治疗精细化，提高抗菌疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性纳入南昌市第九医院的肝硬化伴SBP患者，其中2013年—2018年住院的纳入建模库，2019年—2020年住院的纳入验证库。入选标准需同时满足：社区获得性感染；影像学证实肝硬化；腹腔穿刺证实SBP；单用3rdGC进行经验性初始治疗。排除标准：合并腹腔继发性感染或腹腔以外部位感染；腹水培养提示真菌、结核菌、寄生虫等；合并艾滋病或使用免疫抑制剂等明显免疫功能受抑情况，满足任一条则排除。所有纳入研究的患者依据3rdGC的疗效分为无效组与有效组进行比较。

1.2 定义与标准 SBP定义为腹水多形核细胞(polymorphonuclear, PMN)计数≥0.25×109/L[1-2]；3rdGC无效定义为抗菌治疗48 h后复查腹水PMN计数较基线下降<25%，反之则为有效[2]。社区获得性感染定义为住院48 h以内发生的感染[3]。广谱抗生素暴露定义为本次SBP发病前3个月内曾接受过广谱抗生素治疗。Child-Pugh评分[4]与终末期肝病模型(MELD)评分[5]参照文献计算。

1.3 数据收集 收集患者的一般资料、基础病、既往史、临床表现和实验室检查等指标。其中，临床表现与实验室检查均为诊断SBP当日且抗生素使用前的数据。上述指标均作为构建3rdGC治疗CASBP疗效预测模型的候选参数，其选择依据既往研究[6]及临床判断。

2 结果

2.1 患者的临床特征 共纳入225例患者，分为建模库165例(无效组55例，有效组110例)和验证库60例(无效组17例，有效组43例)。所有患者年龄15～80岁，平均(51.6±12.0)岁；男性180例，占80.0%；肝硬化病因以乙型肝炎为主(66.7%)，其他依次为乙型肝炎+酒精(7.6%)、酒精(6.2%)、血吸虫(5.3%)、乙型肝炎+血吸虫(5.3%)、丙型肝炎(2.7%)、肝豆状核变性(0.4%)、丙型肝炎+胆汁性(0.4%)及不明原因(5.3%)；3rdGC种类包括头孢他啶(33.8%)、头孢噻肟(33.3%)、头孢哌酮(22.7%)和头孢曲松(10.2%)，3rdGC治疗的总有效率为68.0%；Child-Pugh评分平均为10.3±1.9，MELD评分平均为14.1±7.1，全组无感染性休克发生。建模库与验证库的基线临床特征相似(P值均>0.05)(表1)。

全组共有22例腹水培养阳性，病原菌依次为大肠埃希菌10例(45.5%)、肺炎克雷伯菌4例(18.2%)、链球菌4例(18.2%)、金黄色葡萄球菌3例(13.6%)及棒状杆菌1例(4.5%)；其中多重耐药菌6例(27.3%)，包括大肠埃希菌5例及链球菌1例。

2.2 疗效预测因素的筛选 将表1中的各项指标在建模库中行单因素分析，结果发现无效组的SBP首次发病占比、腹水PMN计数及腹水白细胞计数明显低于有效组(P值均<0.05)，而广谱抗生素暴露占比与血小板均显著高于有效组(P值均<0.05)，余指标组间差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表2)。

表1 建模库与验证库患者的临床特征

表2 建模库单因素分析的阳性结果

将上述具有组间差异的指标行多因素分析，最终SBP首次发病、腹水PMN计数、广谱抗生素暴露及血小板是3rdGC治疗无效的独立预测因素(P值均<0.05)(表3)。

2.3 疗效预测模型的构建与验证 利用表3结果可构建出3rdGC治疗CASBP的疗效预测模型：Y=-1.844×SBP首次发病(是=1，否=0)-0.318×腹水PMN计数(×109/L)+2.214×广谱抗生素暴露(是=1，否=0)+0.012×血小板(×1012/L)-0.543, 预测评分= exp(Y)/[1+exp(Y)]。该模型的Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示，χ2=6.077，P=0.639，模型拟合良好。

表3 建模库的二元Logistic回归分析结果

在建模库中行内部验证，该模型预测疗效的ROC曲线下面积为0.840(95%CI: 0.775～0.905，P<0.001)(图1)。以约登指数最大为原则，当预测评分≥0.207时为预测治疗无效的最佳界值，对应的约登指数为0.536，敏感度89.1%，特异度63.6%，阳性预测值55.1%，阴性预测值92.1%。

图1 建模库疗效预测模型的ROC曲线

在验证库中行外部验证，该模型预测疗效的ROC曲线下面积为0.837(95%CI：0.729～0.945，P<0.001)(图2)。取预测评分≥0.207为预测治疗无效的界值，其对应的约登指数为0.497，敏感度82.3%，特异度67.4%，阳性预测值48.1%，阴性预测值90.6%。

图2 验证库疗效预测模型的ROC曲线

3 讨论

肝硬化患者中，CASBP的患病率约为6.05%[8]，既往经验认为，CASBP的病原菌耐药率较低，3rdGC治疗大部分有效。Sarwar等[9]研究发现，3rdGC治疗CASBP的早期应答率可高达83.8%。Sunjaya等[6]研究发现，CASBP的病原菌对3rdGC的耐药率仅为2.8%。我国的情况可能有所不同，荟萃分析[3]显示，我国3rdGC对于CASBP的耐药率可高达41%。本研究中，3rdGC治疗CASBP的总有效率仅为68.0%，明显低于国外报道。更应引起重视的是，我国《抗菌药物临床应用管理办法》[10]提示，当抗菌药物的耐药率处于30%～40%时，其经验性使用应当预警。因此，CASBP的经验性治疗普遍选用3rdGC可能并不恰当，应当有所区分。

本研究发现，SBP首次发病与更高的腹水PMN计数是3rdGC治疗CASBP无效的保护因素，而广谱抗生素暴露及更高的血小板计数是3rdGC治疗CASBP无效的危险因素。SBP首次发病的患者可能具有既往广谱抗生素或耐药菌暴露的低风险和相对较好的一般情况，故3rdGC治疗更容易获得满意疗效，本团队既往研究[11]也有类似结论。有研究[12]表明，不同菌种所致SBP的腹水PMN计数有明显差异，与3rdGC耐药菌相比，非3rdGC耐药菌相关的腹水PMN计数倾向于更高。肝硬化患者普遍存在不同程度的中性粒细胞免疫功能障碍，表现为细胞数量的减少和趋化、吞噬等功能的减退[13]，这可能造成腹腔感染时腹水PMN计数升高程度与免疫功能障碍程度呈反比。由此推测，在一定范围内，具有更高腹水PMN计数的SBP患者其病原菌可能为非耐药菌，免疫功能障碍可能较轻，故其接受3rdGC治疗更倾向于有效。广谱抗生素暴露容易诱导病原菌耐药，从而导致3rdGC疗效不佳，我国指南[1]也提出，近期曾应用β-内酰胺类抗菌药物的SBP患者，经验性治疗应选择以碳青酶烯类为基础的抗感染方案。研究[14]显示，血小板增多可提示细菌感染较为严重。另有研究发现，革兰阳性杆菌感染相关的血小板计数要明显高于革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌[15]，引起SBP的革兰阳性杆菌中的枯草芽孢杆菌和产单核细胞李斯特菌通常对3rdGC耐药[11]。本研究中，血小板更高的CASBP患者采用3rdGC治疗更倾向于无效，这可能是由于在一定的区间内，血小板升高代表了感染更加严重以及病原菌为耐药的革兰阳性杆菌所致。另外，本研究中存在部分脾切除病例，脾脏是人体的免疫器官，其缺失可能会影响抗感染疗效，故推测更高的血小板与更差的疗效相关可能是脾切除所致。但本研究建模库中无效组与有效组的脾切除患者比例并未显示出统计学差异，故可在今后的临床工作中继续扩大样本量以验证这一推论。

本研究利用SBP首次发病、腹水PMN计数、广谱抗生素暴露及血小板这4项参数构建了3rdGC治疗CASBP的疗效预测模型。该模型内部验证与外部验证的ROC曲线下面积均大于0.8，提示模型的总体预测效能良好。预测评分的最佳界值为0.207，当评分≥0.207时可预测3rdGC治疗CASBP无效。该界值在内部验证和外部验证中都具有较高的敏感度与阴性预测值，以及较低的特异度与阳性预测值。高敏感度有助于发现尽可能多的3rdGC治疗无效的患者，从而避免3rdGC的不合理使用，而高阴性预测值也使得被模型预测为3rdGC治疗有效的患者能够高概率被3rdGC治愈。较低的特异度与阳性预测值可能会导致临床医生事先将部分3rdGC治疗有效的患者预测为治疗无效的患者，从而采用碳青酶烯类或抗生素联合治疗，这虽有放宽抗生素使用指征之嫌，但依然能保证疗效。因此，在临床实践中，利用本疗效预测模型协助抗生素使用，总体来看，患者可能获益更多。

本研究也有一定的局限性。由于临床资料完整性受限，未将降钙素原、C反应蛋白等可能与疗效有关的指标纳入研究。建模队列与外部验证队列均来自同一中心。上述局限可能会影响预测模型的效能与适用性。该预测模型尚需通过多中心的研究来完善与验证。

总之，SBP首次发病与更高的腹水PMN计数是3rdGC治疗CASBP无效的保护因素，广谱抗生素暴露及更高的血小板是其危险因素。利用上述4项参数构建的3rdGC治疗CASBP的疗效预测模型在内部验证和外部验证中均展现了良好的预测效能。未来经多中心的验证后，可协助临床医生合理使用抗生素，具备临床应用潜能。

伦理学声明：本研究于2017年8月14日通过南昌市第九医院伦理委员会批准并同意豁免知情同意，批号：[2017]伦简审字(03)号。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：朱龙川负责课题设计，资料分析，论文撰写和定稿；吴蔚负责资料分析与论文撰写；邹波、甘达凯、林学、周炜参与收集数据，修改论文；熊墨龙参与修改论文。