免疫治疗在宫颈癌合并甲状腺MALT淋巴瘤中的应用1例并文献复习*

高煜欣，李睿，龙宇，李娇，唐建宁，谭蕊蓉，卢进

610041成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 肿瘤内科 (高煜欣、龙宇、唐建宁、卢进),放疗中心(李睿)；610041成都，四川大学 华西药学院(李娇)；610041成都，四川省中医药转化医学中心，中医药转化医学四川省重点实验室(谭蕊蓉)

宫颈癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一，严重危害全球女性的生命健康，影响患者的生活质量。其发病率及死亡率在女性恶性肿瘤中位列第4[1]。黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤，亦称为结外黏膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤，是边缘区淋巴瘤的一种亚型，起源于生发中心后边缘区记忆B细胞，是一种低级别非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)，发病率约占所有NHL的7%～8%[2]，按其生长部位可分为胃和非胃MALT淋巴瘤。其中非胃MALT淋巴瘤的好发部位从高到低依次为：腮腺、眼附器、皮肤、肺以及甲状腺等[3]。

机体单个或多个器官、组织同时或先后发生两个或两个以上原发性恶性肿瘤称为多原发癌，又称重复癌。多原发癌临床相对少见，国外发病率为 5%～16%，国内发病率为 0.84%～1.31%[4]。宫颈癌合并甲状腺MALT淋巴瘤更是鲜见报道。MALT淋巴瘤具有惰性发展、化疗及靶向治疗敏感但无法治愈的特点。当合并宫颈癌时，选择治疗方案须权衡利弊，优先治疗进展更快、危险程度更高的宫颈癌。该病例在使用程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)抑制剂联合化疗治疗晚期多次复发转移的宫颈癌的同时，发现该方案对MALT淋巴瘤也具有良好疗效，而这方面的相关研究迄今为止相对少见。故特对此加以报道，旨在为类似病例提供借鉴并引申后续更多的相关研究。

1 临床资料

患者，女，48岁，2011年6月初诊为“宫颈鳞癌(Ⅱb期, FIGO分期2009版)”，予紫杉醇联合顺铂(TP)方案同步放化疗后疗效评价完全缓解(complete response,CR)(RECIST 1.1实体瘤疗效评价标准)。

2016年8月患者因“双侧颈部包块进行性增大2月余”于四川省肿瘤医院就诊，行颈胸部增强CT示：甲状腺内多发弱强化占位灶，恶性肿瘤可能；双颈部、颈后间隙、锁骨上区及纵隔内多发增大淋巴结，考虑转移可能。颈部淋巴结病理活检：低分化鳞癌。诊断为宫颈鳞癌放化疗后甲状腺、双侧颈部及纵隔淋巴结转移，再次行TP方案化疗6周期及颈部及纵隔区域调强放疗(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)放疗：GTVln 53.75Gy/25f，CTVln 45Gy/25f。疗效评价为部分缓解(partial response,PR)”。

2018年1月患者因“颈前及左颈部包块进行性增大伴颈部压迫感1月余”至四川省肿瘤医院就诊，穿刺活检提示：<甲状腺肿块>甲状腺滤泡间查见较多淋巴浆细胞样细胞及浆细胞浸润(图1A)。免疫组化标记淋巴浆细胞样细胞：CD20(+),CD79α(+),Ki67(15%),MUM1(+),CD45(+);浆细胞:CD138(+)，CD38(+),κ(+),λ(-),MUM1(+).上皮细胞为EMA(+);背景中散在分布小淋巴细胞为CD3(+),CD45(+)。原位杂交：EBER(-)。MIB-1阳性率约为20%。基因重排结果：IgH基因重排查见克隆性扩增峰。IgK基因重排未查见克隆性扩增峰。<左颈淋巴结>低分化鳞状细胞癌，多系转移(图1B)。病理诊断为：甲状腺原发结外粘膜相关淋巴结组织的边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)；左颈淋巴结考虑宫颈癌转移。PET/CT提示：1)甲状腺双侧叶及峡部弥漫性增大，上至舌骨平面，下至胸骨窝平面，代谢增高，肿瘤代谢活跃，Deauvills评分5分；2)左侧颈部及左侧锁骨窝区、右侧肺门数枚肿大、稍大淋巴结显示，大者约13 mm，代谢增高，考虑肿瘤侵犯；3)宫颈癌放化疗后改变。临床诊断为：1)甲状腺MALT淋巴瘤;2)宫颈鳞癌放化疗后双颈、纵隔淋巴结转移(IV期)放化疗后左颈部及纵隔淋巴结复发。2018年2月至2018年6月于四川省肿瘤医院予以IE方案[5-7](异环磷酰胺1 500 mg ivgtt d1～4+依托泊苷100 mg ivgtt d1～4，q21d)化疗6周期，疗效评价稳定(stable disease,SD)。2018年11月，患者甲状腺及颈部淋巴结病灶进行性长大， 2019年4月至四川省肿瘤医院就诊。颈部及腹部CT提示甲状腺及颈部淋巴结病灶进展。考虑到MALT淋巴瘤是一种惰性淋巴瘤，进展相对缓慢,而晚期宫颈癌恶性程度更高，影响患者生存期，故在治疗上需选择更偏重于宫颈癌的治疗方案。该患者多程治疗后复发进展，目前无标准治疗方案可循。2018年6月FDA批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗(pembrolizumab)，用于标准治疗后进展且程序性死亡配体1(programmed death ligand 1,PD-L1)表达阳性的晚期宫颈癌患者。我国自主研发的PD-1抑制剂—信迪利单抗，对于复发难治的霍奇金淋巴瘤的治疗也疗效显著。该患者出于经济因素，未行PD-L1，PD-1检测，免疫单药治疗可能获益有限,据此给予患者PD-1抑制剂联合同时兼顾宫颈癌和MALT淋巴瘤的化疗药物作为治疗选择。2019年4月至2019年8月予患者信迪利单抗200 mg d0+吉西他滨1 000 mg/m2d1、8，q21d治疗6周期。疗效评价“PR”(肿瘤缩小56.4%)(图2)。患者治疗过程中耐受良好，仅有I度胃肠道反应及II度骨髓抑制，无免疫相关副反应。2019年8月至2019年9月针对甲状腺肿瘤及颈部阳性淋巴结行IMRT放疗：GTV 36Gy/18f，GTVln 36Gy/18f。患者2020年12月最后一次随访后失访，情况不明，但彼时距患者末次治疗结束已16月余，治疗结束后患者未行抗肿瘤治疗及规律影像学评估，结合间断的影像学结果及随访的症状和体征，无明显肿瘤进展及复发征象。

图1 甲状腺及颈部淋巴结穿刺活检组织HE染色

图2 信迪利单抗联合吉西他滨治疗前后影像学改变

2 讨 论

宫颈癌合并甲状腺MALT淋巴瘤在临床上甚为少见，全球鲜见报道。两种恶性肿瘤的起源、临床表现、生物学行为、治疗方案各不相同，这为疾病的诊断、治疗带来了一定困难。

本例中，患者宫颈癌颈部淋巴结转移灶及甲状腺MALT淋巴瘤在首次化疗后同时进展。MALT淋巴瘤是一种惰性淋巴瘤，进展慢，预后相对较好。10年无复发率76%，总生存率87%[8]。而晚期宫颈癌5年生存率仅约17%[9]。虽然早期甲状腺MALT淋巴瘤治疗以手术或放疗等局部治疗为主，单纯手术治疗5年生存率可达100%[10],局部放疗也可达到90%～100%[11]，但本病例因合并晚期宫颈癌，相比甲状腺MALT淋巴瘤，宫颈癌恶性程度更高，是影响患者长期生存及生活质量的首要因素，为控制宫颈癌进展及避免宫颈癌进一步全身广泛扩散，治疗须以全身治疗为主。

KEYNOTE-028研究共纳入24例既往系统性治疗失败的表达PD-L1的宫颈癌患者，结果显示，pembrolizumab总缓解率为17%( 95%CI：5%～37%) ，其中17%(4例)“PR”，13%(3例)“SD”。4例“PR”患者中位缓解时间为5.4个月(4.1～7.5个月)[12]。另外一项pembrolizumab治疗一线及以上标准治疗后进展或治疗不耐受的宫颈癌的Ⅱ期研究(KEYNOTE-158)，结果显示，客观缓解率(objective response rate,ORR)为12.2% (95%CI:6.5%～20.4%)，疾病控制率30.6%。中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)2.1个月，总生存期(overall survival，OS)9.4个月。该研究中PD-L1阳性的入组患者为82例，约占83.7%。所有获得疾病缓解的患者PD-L1均为阳性[13]。基于以上研究，2018年6月FDA批准pembrolizumab用于标准治疗后进展且肿瘤组织PD-L1阳性表达的晚期宫颈癌患者[14]。2019年，NCCN指南推荐pembrolizumab用于PD-L1阳性或微卫星高度不稳定或错配修复缺陷的复发/转移宫颈癌的二线治疗[15]。Checkmate358结果显示，nivolumab联合ipilimuma在复发转移宫颈癌患者中ORR为26.3%，且缓解率与PD-L1表达无关[16]。本患者因经济原因拒绝行PD-L1，PD-1表达的检测，且大量研究已证实单纯免疫治疗对复发宫颈癌的ORR仅为 10%～25%[17]，故本例选择了免疫联合化疗的治疗方案。

免疫联合化疗具有协同作用，但其具体的机制尚未完全明确。可能涉及的机制主要有：免疫原性激活、非特异性激活的淋巴细胞、上调某些识别分子、增加抗原递呈细胞的表达、免疫抑制的解除等[18-19]。化疗药物杀伤肿瘤细胞，大量释放肿瘤抗原，抗原提呈量的增加使免疫系统能够重新识别肿瘤细胞，从而减少了免疫逃逸的发生。另外，化疗通过促进抗原递呈细胞(antigen presenting cell，APC)的成熟，抑制免疫耐受;因为不成熟的APC具有免疫耐受性[20]。化疗药物还可通过上调肿瘤细胞凋亡受体的表达，进一步上调其免疫原性，从而增加免疫效应细胞杀伤肿瘤的敏感性[21-22]。而免疫检查点抑制剂作为一种免疫治疗药物，能够消除APC对T细胞活化的抑制作用，从而激发机体对肿瘤抗原的免疫反应[23]。

吉西他滨是一种人工合成的嘧啶核苷类似物，通过诱导DNA损伤和抑制DNA合成发挥其抗肿瘤作用[24]。Nowak等[25]用吉西他滨治疗肿瘤小鼠，结果发现，吉西他滨能够增加CD8细胞对抗原的识别，从而增强CD8细胞杀伤肿瘤的作用。吉西他滨还可以减轻抗肿瘤免疫反应的抑制。骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)是一种由未成熟的髓样细胞组成的异质性种群，在免疫反应中起到抑制效应。早期有研究证明，其在胃肠道肿瘤和其他癌症中均有升高。MDSCs能够降低干扰素的免疫应答效应，而吉西他滨可以恢复这种免疫应答[18]。除此之外，吉西他滨还能够直接减少MDSCs的数量[26]。吉西他滨正是通过削弱抑制抗肿瘤免疫反应的力量同时增强T细胞识别和杀伤肿瘤而更好地发挥抗肿瘤的作用。对于本例来说，吉西他滨是既可以兼顾宫颈癌同时也可以兼顾淋巴瘤的治疗方式。

既往认为，MALT淋巴瘤虽进展缓慢，但治疗效果欠佳，难以达到治愈。目前，MALT淋巴瘤的治疗尚无统一的标准推荐方案，蒽环类药物、氟达拉滨、苯丁酸氮芥、苯达莫司汀等均可用于MALT淋巴瘤的治疗，但疗效均不理想。晚期MALT淋巴瘤患者始终无法逃避肿瘤反复复发的结果，且进展后治疗困难，严重影响患者的生存期及生活质量。近年来，世界各地的研究者都在积极探索更为有效的治疗方案。Raderer等[27]的研究显示，R-CHOP(美罗华、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)/R-CNOP(美罗华、环磷酰胺、米托蒽醌、长春新碱、泼尼松)方案治疗复发MALT淋巴瘤CR达77%，PR达23%。但也有研究显示，对于不适合行局部治疗或局部治疗无反应的非胃MALT淋巴瘤，美罗华可改善局控率，但OS并无获益[28]。除此之外，硼替佐米[29]、来那度胺[30]在MALT淋巴瘤中也表现出了显著疗效。另据报道，伊布替尼[31]，HDAC抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂三药联合[32]对边缘区淋巴瘤患者疗效显著。而PD-1抑制剂无论是单药或与其他药物联合应用于MALT淋巴瘤的研究目前少有报道。目前PD-1抑制剂在淋巴瘤中的疗效多见于霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma,HL)。在一项纳武利尤单抗(nivolumab)治疗自体造血细胞移植失败的HL患者的II期临床研究中[33]，ORR为69%，中位PFS为14.7个月。另外一项研究(Keynote-013)结果显示，pembrolizumab治疗维布妥昔单抗(brentuximab vedotin，BV)治疗失败的经典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin′s lymphoma,cHL)患者，ORR为65%，24周及52周PFS率分别为69%和46%[34]。而对于NHL，Lesokhin等[35]的研究结果表明，nivolumab治疗滤泡性淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)及外周T细胞淋巴瘤的ORR分别为40%、36%、40%。Ansell等[36]应用nivolumab治疗不适合自体造血细胞移植或移植失败的DLBCL患者，结果显示ORR仅为3%和10%，中位PFS分别为1.4个月和1.9个月。

PD-1主要表达于活化的T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、单核细胞及间充质干细胞表面[37]。PD-L1是PD-1的主要配体之一，二者结合可抑制T细胞的过度增殖活化以达到人体正常的免疫平衡，使癌细胞避免T细胞溶解，并能够促进肿瘤形成。肿瘤细胞表面通常过度表达PD-L1，进而实现了肿瘤细胞的免疫逃逸。阻断PD-1/PD-L1可以激发人体免疫系统识别并杀死肿瘤细胞[38]，并可使肿瘤部位的T细胞和γ干扰素增加，MDSCs百分比降低[39]。cHL中广泛分布RS(Reed-Stemberg)细胞，其表面高表达PD-L1,而在NHL中，PD-L1的表达通常较低，故疗效欠佳[40]。

PD-1/PD-L1检查点抑制剂是免疫治疗的重要手段，而免疫治疗一旦获益，患者将会持久获益，获得长期生存，这对不可治愈的MALT淋巴瘤患者来说意义重大。本例中，患者自宫颈癌首次确诊距末次随访已9年余，距甲状腺MALT淋巴瘤确诊近3年。甲状腺MALT淋巴瘤经免疫联合化疗后达“PR”，后继续行甲状腺肿瘤及颈部阳性淋巴结放疗。且从治疗开始未观察到不可耐受的与治疗相关的不良反应。免疫联合化疗及放疗的方案是否较现有的治疗方案更能使患者获益，从而达到治愈目的，以提高MALT淋巴瘤患者的生活质量及生存时间？此外，对于临床上遇到的双重癌患者，无标准治疗方案可循，PD-1联合化疗是否可以考虑为该类患者一线治疗进展后的可选治疗方案？以上问题均需要更多病例加以验证。

本文通过对1例晚期宫颈癌合并甲状腺MALT淋巴瘤患者的治疗，观察到PD-1抑制剂联合吉西他滨化疗对MALT淋巴瘤亦有较好的疗效。PD-1抑制剂应用于MALT淋巴瘤尚未见相关报道，从既往研究来看，PD-1抑制剂对惰性淋巴瘤以及NHL的疗效均有限。该方案尚需更多的病例对其疗效加以验证。对于二重癌以及晚期、多程治疗后反复发作的恶性肿瘤，治疗方案无标准推荐，鉴于免疫治疗、免疫联合化疗的作用机理，可作为此类恶性肿瘤的治疗推荐之一。

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